白细胞介素8抑制剂抗炎作用及机理研究.pdfVIP

中国医学科学院、中国协和医科太学博士论文 综 述 发现于脂多糖(LPS)诱导的人外周血单核细胞培养液中，对中性粒细胞有显著 的趋化作用『l】。以儿．8为代表的趋化园子(Chemokine)能引起粒细胞、单核 细胞及淋巴细胞的定向迁移，对炎性细胞的活化与功能及淋巴细胞再循环、组 织定位和免疫应答等有重要作用，在炎症反应及抗肿瘤方面有重要意义。由于 IL一8与感染、免疫性炎症反应和疾病密切相关，尤其是趋化因子及受体与HIV 感染的密切相关因此受到重视和研究。 IL．8属于趋化因子超家族，该超家族由一系列可诱导的小分子(8-10kDa) 蛋白组成，迄今已发现有约30个，其结构特点是蛋白分子序列内有半胱氨酸 残基(Cys)。IL-8为d趋化因子亚族成员，特点是在四个组成性的半胱氨酸 (Cys)残基的第l，2 Cys之间有一个氨基酸(C．X．C)，第一个Cys残基和 PF-4、MIP-2和GCP．2等。p趋化因子亚族在第l，2Cys残基之间无氨基酸(c．C) 几．8结构与功能 儿．8结构 IL-8为分子量8-10kD多肚，等电点pI8～8．5，有4个半胱氨酸残基，在 溶液中呈二聚体状态。是由基因开放阅读框编码的99aa前体在N端切除20aa 引导肽并进一步裂解为各种长度的成熟的IL．8，如79、77、72或69aa，它们 的区别在N端。IL-8两个主要天然形式为在内皮和成纤维细胞等组织细胞中 IL-8。 能是77m在体内转化为活性更强72aa NMR和X．线晶体分析表明IL．8可形成非共价同源多聚体，每个几．8单 体有3个反B．片层，彼此以袢环结构连接，C．末端通过第50—72个残基肽段构 成一长∞螺旋结构。在实验室条件下IL．8为双体，由两个相同分子问的第一 个B．折叠片层的氢键相互作用形成稳定结构，二聚体分子量稍大于14．4ki)r3,41。 趋化园子超家族成员在氨基酸水平有20％～50％的同源性，而与IL．1、 较小口,61。 IL3生物学作用 致炎作用IL．8最早是作为一种由脂多糖LPS诱导的人外周血单核细胞 产生的中性粒细胞趋化因子报道的，因而确认了它在炎症反应中的重要地位。 己知许多自身免疫性或感染性炎症局部或／和血清中均有较高水平的IL．8。IL． 8有很强的白细胞趋化和激活作用，最明显是使中性粒细胞发生形变、游走、 趋化、在炎症部位大量聚集、浸润和粘附。在IL．8刺激下，PMN胞浆钙离子 增加，发生脱颗粒和呼吸爆发，释放溶酶体酶和过氧化氢等，呈现红、肿、热、 中国医学科学院、中国协和医科太学博士论文 痛等典型炎症反应。 在炎症反应中，PMN发生粘附、游出，然后在局部大量聚集。PMN与血 管内皮的粘附是炎症反应的第一步，也是调控的重要环节。粘附包括两个步骤： 第一步，PMN在血管内皮上的滚动，这种滚动是由内皮细胞表面的E．选择素 互作用介导产生的，由于这种相互作用不强，因丽造成PMN在内皮上滚动而 不能粘附。第二步，在滚动的基础上，PMN表面的CDll／CDl8与内皮细胞表 adhesion 面的细胞间粘附分子．1(intercellulcrmolecule-l，ICAM-1)相互作用， 加强了PMN与内皮细胞的作用力，进一步发生形变，游走。在以上过程中，IL．8 可咀使CD／ll／CDl8从PMN的胞内库转移到细胞表面，同时使PMN表面的L． 选择素脱落并发生形变¨“。 耵晒Ⅸ或细胞松弛素B等作为第二激活剂，可增强Ⅱ．8活化的中性粒细胞 脱颗粒反应。给动物sc．IL-8可导致局部PMNs大量聚集，出现与急性炎症反 应类似的组织病理变化。现己明确在PMNs表面存在IL-8特异结合位点，IL． 8趋化、激活PMNs作用是通过IL．8结合位点实现的。Ⅱ一8在局部炎症反应 过程中增强中性粒细胞作用可能是由于：1．刺激其趋化性：2增强溶酶体活性： 3．增强Mac．1和朴体受体(CRl)的表达。 IL．8除主要作用于中性粒细胞外，还可直接趋化嗜碱性粒细胞和T淋巴 细胞，而且几．8能通过一直接作用机制趋化T淋巴细胞，诱导中性粒细胞脱 颗粒和释放有效的T淋巴细胞趋化因子[]2-i4】。