生物分子构象平衡单步自由能微扰模拟.pdfVIP

摘 要 摘 要 分子动力学的计算机模拟方法被越来越多得应用于生物大分子的模拟。分子力 学力场为高精度的量子力学模型提供了半经验的有效的近似。但是，模拟结果 的可靠性很大程度上取决于力场的精确性。单步微扰（one-step perturbation ）的 方法可以用来计算由力场参数变化引起的构象状态特异的自由能变化，因此为 在力场参数化阶段引入构象平衡的数据提供了可能。以丙氨酸十肽在显式水溶 液里做为模型，我们用单步微扰计算了广泛使用的两个 GROMOS 力场参数变 化导致的α螺旋和β发卡构象状态特异的自由能变化。结果与更为精确的热力 -1 学积分的偏差大多只在1 kJ mol 左右，说明了单步微扰在较大的非键相互作用 参数的变化范围内可以给出准确的结果。我们同时也指出，单步微扰在计算有 较大范德华半径减小的自由能时可能会引入较大误差。在使用单步微扰自由能 计算方法时应该尽量避免涉及这样的变化。根据结果，从 GROMOS 43A1 到 -1 。通过应用单步微 53A6，丙氨酸十肽α螺旋相对于β发卡不稳定了15 kJ mol 扰来计算由单独的参数变化引起的构象平衡的变化，我们发现范德华的参数的 变化导致了两个力场间构象平衡的较大变化，特别是一个涉及 1-4 相互作用的 范德华参数。单步微扰方法与一个非物理的参考态结合被进一步成功地应用于 预测一系列有着不同侧链取代的β 多肽的折叠平衡。综上所述，该方法是分子 动力学模拟的一个强大工具，把计算效率提高了一个甚至几个数量级。 关键词：分子动力学模拟、力场发展、构象平衡、自由能计算、单步微扰 I Abstract Abstract Computer simulation using molecular dynamics are increasingly used in biomolecular simulations. Molecular mechanics force fields offer empirical but computationally efficient approximations to quantum-mechanical models. Yet, the quality of the obtained results depends largely on the quality of the force field used. The one-step free energy perturbation approach can be applied to obtain conformational state-specific free energy differences associated with changes in force field parameters, and thus offers the possibility to consider conformational equilibria during force-field parameterization. Using the alanine deca-peptide in explicit water solution as a model, the α-helical and β-hairpin sta