罗红霉素结晶工艺的研究.pdf

摘 要 本课题刈罗红霉紊的结晶热力学、动力学进行了系统的研究；考察了不同溶 剂，表面活性剂．及超声波对罗红霉素晶体形态的影响；并找到了消除晶体聚结 的方法，，】：发出r，“砩1¨1叮以与进口罗红霉素晶体产品相媲美的结晶工艺。 结晶热力学决定J，结晶过程的最大收率及结晶方案的选取。在热力学研究 中，利用失重法测定了岁红霉素在A溶剂．水体系中的溶解度。测定结果丝示， 罗红霉素在A溶利，水体系中的溶解度随A溶剂含量和温度的升高而增大；利用 激光法测定了罗红霉素在A溶剂。水体系中的超溶解度。分析并计算了馏出物的 组成及结晶过程巾汽．液一固三相之间的平衡关系，得出了三相平衡相图。为系统 研究罗红霉索结晶过程提供了热力学基础数据。 结晶动力学中成核和生长速率的相对大小影响产品的粒度分布，是结晶操作 和结晶器设计放大的基础。本文重点研究了过饱和度、悬浮密度、温度和搅拌速 率等操作参数对结晶成核和生长速率的影响。利用动力学测试方法中的问歇动态 法中的距量燹换处理实验数据，求得了罗红霉素在A溶剂一水体系中的成核速率 Bo和生长速率G，通过回归，求得了动力学参数。探讨了超声波对成核动力学 的影响，证明了超，}j波引入罗红霉素结晶过程对加速晶核冉勺产生，减小介稳Ⅸ宽 度都有良好的效粜，并讨论r超声波影响成核动力学的原因。 从实验和模型两方面对罗红霉素的结晶过程进行了较系统的耐f究，通过模型 计算指导了构建经验优化操作时间表的实验，得出了经验优化工艺操作时间表。 通过优化操作时蚓表的f：艺条件制备出了具有完美晶体形态的罗红霉索品体，通 过浚晶体的四圆衍划数据和Cerius2软件研究了罗红霉素的品习及分子空问构 型。本实验产品的纯度、CSD，流动性和收率均可与进口产品相媲美，晶体产品 的主粒度达到或超过丁进口产品的水平达到了370lam以上(国内产品的粒度为 100“m左右)．幽j：晶习的改变和基本消除了结晶产品中的无定形物，产品的纯 度达到了98％l 2000年英国药典规定)以上(国内产品为95％)，产品的收率也 明显高于国内平均水平(93％)。 关键词：罗红霉素：耦合结晶；结晶动力学；结晶热力学；超声结晶：晶体形态 学。 ABSTRACT Inthisthesis，the and kineticsOl crystallization thermodynamicscrystallization in and were researched systelnatically Roxithromycin modelingexperiments；the effectsofdifferentsolventsandadditiveson habitwere anew crystal studied；and dex tOeliminatethe new methodwas behaviorof eloped agglomerationcrystals．A whose hasthe similarand to CSD morphology,and technologyproduct perfect purity the was R