原子-键电负性均衡融合进分子力学—应用于蛋白质体系的力场模型和分子动力学模拟.pdf

ABEEM，MM一应用于蛋白质体系的力场模型与分子动力学模拟 原子．键电负性均衡融合进分子力学 一应用于蛋白质体系的力场模型与分子动力学模拟 论文摘要 蛋白质是组织细胞中含量最丰富、功能最多样化的生物大分子，一个细胞 可能含有10万多种蛋白质，每种蛋白质具有各自不同的功能。核酸是生物的遗 传信息载体，它们功能的实现要依赖于蛋白质。蛋白质功能的多样性是由其复 杂的分子结构所决定的，结构的多样性保证了功能的多样性。只有深入地了解 蛋白质的结构，才能真正地理解蛋白质的功能及其分子作用机理。所以，对蛋 白质的研究一直是众多理论和实验研究的热点课题之一。 理论上，虽然abinitio计算能够预测分子间的相互作用，但对于多原子体系， 计算是非常耗时的，研究的体系和内容受到相当大的限制。发展准确的、计算 上易于实现的力场方法就成为弥补量子力学这一局限必不可少的工具。与量子 力学相比较，分子力学简单得多，而且能够快速得到分子的各种性质。分子力 学方法常被应用于团簇体系、溶液体系和生化大分子等的研究。尽管现代分子 力场方法能够在实验的误差范围内正确地预测分子体系的结构、能量和振动频 率等性质，但很多力场也有一定的局限。固定电荷力场是利用固定点电荷或是 固定偶极矩计算静电相互作用，不能正确地反映电子密度对体系结构和周围环 境的依赖关系。因而目前人们在不断寻求和发展新方法，应用于探讨和预测多 分子体系的性质和功能，使电子密度能够体现静电环境的改变。 密度泛函理论直接将电子密度作为基本变量，指出电子密度决定了体系的 一切性质，为模拟包括环境变化的电子密度提供了一个直接而且极具潜力的理 论框架。但是传统的从头算密度泛函方法计算量仍很大，难以直接应用于大分 子或复杂的多分子体系。密度泛函理论下的电负性均衡方法在处理上述闯题时 有很大的优势。已有的电负性均衡方法多是将分子划分到原子尺度，进而确定 原子电荷、分析化学键形成过程中的电荷转移、确定分子模拟中的动力学电荷 等。Yang等人提出和发展的原子．键电负性均衡方法(ABEEM)，清晰地考虑了化 学键和孤对电子区域的电荷，正确直观地预测了许多生物大分子体系中电荷的 极化，弗且这个方法简捷明了、易于程序化。最近，基于原子．键电负性均衡方 法融合迸分子力场，Yang等人又发展了ABEEM／MM非刚体浮动电荷势能模型， 并将其成功地应用于纯水体系、离子水体系、有机和多肽分子的构象以及水溶 液中大空穴氢键网络幻数的研究中。 本论文继续探讨原子．键电负性均衡方法融合进分子力学(ABEEM／MM)的 ABEEM／MM--应用于蛋白质体系的力场模型‘i分子动力学模拟 模型和方法，将其进一步应用于过渡金属钴离子水分子团簇，钴离子水溶液及 其盐溶液中；并且对Na+与K+离子在18．crown．6冠醚水溶液中的离子选择性进 行了详细研究；另外，建立新的应用于蛋白质体系的力场模型，编制和调试有 关程序，并将建立的蛋白质力场势函数应用到生物大分子(Crambin，BPTI和 Trypsin)的动力学模拟中，获得了各种重要性质；进而，将该模型拓展到大的 蛋白质分子胰蛋白酶体系当中，获得trypsin．1igand体系的各种结构性质，并获 得胰蛋白酶与其抑制剂作用界面上各原子准确的电荷分布。最后，对胰蛋白酶 与其抑制剂的分子对接过程进行了初步地探讨。其主要内容如下： (1)应用ABEEM／MM力场研究过渡金属钴离子水分子团簇和钴离子水溶液 及其盐溶液的性质。对于水合体系C02们+(H20)3．6，确定了金属离子．水分子相互 作用势的参数，从而拟合得到实验和从头计算的结果。将参数化的势能函数应 用于过渡金属钴离子水分子团簇，计算了各种性质，包括优化的几何结构、 ABEEM电荷、结合能等。进一步在钴离子水溶液的分子动力学模拟中检测这套 液以及不同浓度的三氯化钴(CoCl3)水溶液。模拟计算的结果主要包括：静态 性质：径向分布函数、角度分布函数、水分子结构、每个水分子的平均氢键数 目、电荷分布；动力学性质：离子的扩散系数、水分子的振动光谱等；热力学 性质：离子的溶剂化能等。对于不同浓度的三氯化钴(CoCl3)水溶液得到的各 个溶液的密度与实验值有较好的符合。这证明组合ABEEM／MM．MD为研讨过 渡金属钴离子水溶液以及盐溶液的性质提供了强有力的工具。 (2)建立新的冠醚．碱金属离子．水分子相互作用势，应用ABEEM／MM．MD 模拟计算18．crown．6冠醚水溶液对碱金属Na+，心的