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第11章　抗生素 一、β-内酰胺类 　　１、青霉素类 　　２、头孢菌素类 二、大环内酯类抗生素： 红霉素、罗红霉素、 阿奇霉素、克拉霉素 三、氨基糖甙抗生素： 链霉素、庆大霉素、 (卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素) 四、广谱抗生素： 四环素、氯霉素 五、其它： 林可霉素、万古霉素、杆菌肽 　 一、β-内酰胺类抗生素 （b-lactam Antibiotics）　　　　　　　　 　１、青霉素类: 　 天然青霉素（PG） 　 半合成青霉素 　２、头孢菌素类（共4代）； 　３、β-内酰胺酶抑制剂； 　４、非典型β-内酰胺类。 History Paul Ehrlich ：建立选择性毒性概念； In 1928，Sir Alexander Fleming： 苏格兰生物学家，发现 Penicillium notatum可使培养的葡萄球菌裂解、死亡。 但感染创口涂抹、染菌鼠喂食培养物均无效。健康动物注射：仅仅观察了毒性。 停止进一步研究，但在1929年的论文中提及。 Fleming’s Petri Dish 抑菌圈（Zone of Inhibition） 在青霉菌周围无细菌生长 抑菌圈无细菌生长是由于青霉菌产生的青霉素扩散造成 In 1939　 Florey及Chain： 分离获得青霉素。并证实注射Fleming的培养物有效。二战中应用。 In 1945 Fleming、 Florey及Chain三人共同获得诺贝尔生理医学奖。 但是，青霉素对结核病无效。 1939~44 A. Schatz:分离出链霉素streptomycin In 1952 S. Waksman获诺贝尔生理医学奖。 b－内酰胺类抗生素（b-lactam Antibiotics） 通过抑制细菌细胞膜上的细胞壁肽聚糖合成酶（又称青霉素结合蛋白，PBPs)的活性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。 各种细菌PBPs数目、分子量不同，对β-内酰胺类抗生素的敏感性也不同。 　　　哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类抗生素的影响，故对机体的毒性极小。　　　 （二）细菌的耐药性机制： 　1．产生水解酶： 细菌能产生β-内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使β-内酰胺环裂开而失去活性。 　2．酶与药物牢固结合： β-内酰胺酶可迅速牢固结合广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，使药物滞留于细胞膜外间隙而不能到达靶点(PBPs)发挥抗菌作用，此种耐药性又称“牵制机制”。 3．PBPs的改变： 耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改变引起。 4．胞壁和外膜通透性改变： 使药物的透入减少而耐药。 5．自溶酶缺少 （三）天然青霉素：青霉素G 　　　（Penicillin G） 　　青霉素G（penicillin G）水溶液不稳定，室温中逐渐分解失效，生成抗原性降解产物或聚合物（过敏原），应用时需临时新鲜配制成水溶液，需皮试。 　 　　 ①抗G＋球菌：高效 青霉素G对大多数G＋球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、多数金葡球菌等作用强大。　　　 ②抗G＋杆菌：高效 白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌 　 均对青霉素G敏感。 ③抗脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌 (G－ 菌) ：高效。 ④抗梅毒、钩端螺旋体：高效。　 　 　　优点： 对G＋菌的强大杀菌作用； 　　　　　细菌不易产生耐药性； 　　　　　毒性极小。 　　缺点：口服无效（不耐酸），需 iv 或 im； 　　　　　抗菌谱窄； 　　　　　过敏； 　　　　　不耐β-内酰胺酶。 ３、青霉素G药动学: 　　　不耐酸，口服吸收少，需注射给药。 　　　分布广泛: 主要分布于细胞外液。能分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。 　　　脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入脑脊液的量可提高并达有效浓度。 　　　基本以原形经尿排泄，约90％经肾小管分泌，10％经肾小球滤过。 ４、青霉素G临床应用： 　　 咽炎、扁桃体炎、猩红热； 　　 心内膜炎； 大叶肺炎； 流行性脑膜炎。 　　 治疗放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、 回归热的首选药。 　　 与抗毒素（抗血清）合用治疗破伤风杆菌、 白喉杆菌、炭疽杆菌感染。 ５、不良反应： ①过敏反应 　过敏性休克（呼吸、循环、中枢、胃肠道症