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衰老的基因表達圖譜和熱量限制延緩老化基因表達作用 Cheol-Koo Lee,1,3 Roger G. Klopp,2 Richard Weindruch,4* Tomas A. Prolla 3* 1Environmental Toxicology Center, 2Institute on Aging, 3Departments of Genetics and Medical Genetics, University of Wisconsin, Madison, WI 53706, USA. 4Department of Medicine and Wisconsin Regional Primate Research Center, University of Wisconsin, Madison, WI and Veterans Administration Hospital, Geriatric Research, Education and Clinical Center, Madison, WI 53705, USA. *To whom correspondence should be addressed at Department of Medicine, VA Hospital (GRECC 4D), 2500 Overlook Terrace, Madison, WI 53705, USA. E-mail: rhweindr@ (R.W.); Departments of Genetics and Medical Genetics, 445 Henry Mall, University of Wisconsin, Madison, WI 53706, USA. E-mail: taprolla@ (T.A.P.) 這篇文章發表在  [科學雜誌SCIENCE 1999, 285: 1390‐1393]  [摘要] 本文分析了在衰老過程中小鼠骨骼肌基因表達圖譜。應用含有6347 個基因的高 通量寡核苷酸微陣列基因表達晶片揭示了衰老所致的基因差異表達的模式，表現為顯著 的壓力反應，以及代謝和生物合成基因的低表達。作為目前已知的唯一延緩哺乳動物衰 老的治療方式，熱量攝入限制可全部地或部分地預防上述多數老化基因表達的變化。熱 量攝入限制動物出現的 DNA 轉錄模式提示，熱量攝入限制延緩衰老進程是通過引發代 謝偏移，導致增加蛋白質更新和減少大分子物質的損傷。  [內文] 大多數多細胞生物都表現為以漸進的、不可逆轉的生理功能衰退為特徵的衰老， 而衰老的分子基礎還不清楚。有關衰老機理的學說包括累積DNA損傷導致基因組不穩 定性，表觀遺傳學的變化導致的變化了的基因表達圖譜，在可複製細胞中端粒的縮短， 活性氧(ROS)對重要的大分子物質的氧化損傷，以及長期存活的蛋白質的非酶糖基化 (1,2) 。 在果蠅通過過氧化氫酶和銅/鋅超氧化物歧化酶過度表達(3) ，在蠕蟲通過改變胰島 素受體信號傳遞體系(4) ，以及在上面兩種生物體通過抗壓突變體的選擇(5) ，已經實現 了在多細胞生物對衰老過程的基因調控。而在哺乳動物，在成人早衰症綜合征(WRN) 基因位點的引發基因突變能夠在人體加速衰老相關的疾病發生(6) ，但是好像延緩衰老 的內在速率的唯一療法是限制熱量攝入(7) 。多數研究應用實驗室齧齒類動物，在保證 不發生必需營養素缺乏的前提下，給與動物長期的、25%至50%熱量攝入減少，發現推 遲了年齡相關疾病的發生和生理功能改變，延長了最大壽命。其作用機理的學說包括增 強DNA修復能力、改善基因表達、減慢代謝速度、和降低氧化壓力(7) 。 為了檢驗哺乳動物與老化相關的分子變化，我們應用了寡核苷酸微陣列技術，用以 確定小鼠腓腸肌老化過程中的轉錄反應。組織選擇是依據骨骼肌主要由長壽命、高耗氧 的有絲分裂後的細胞構成，這些生物學特徵與其他關鍵性靶組織相同，例如心臟和腦組 織。肌肉量減少(sarcopenia)及其伴隨的運動肌功能障礙是老年人體虛及殘障的主要原因 (8) 。在組織學水準上，小鼠腓腸肌的衰老表現為肌肉細胞萎縮、肌肉纖維大小的變異、 脂褐質沉積的出現、膠原質沉積和線粒體功能異常(9) 。 比較5月齡成年小鼠與30月齡老年小鼠的腓腸肌時發現，老化過程伴有mRNA 水準的 變化(10-12) ，這些變化可能提示基因表達或mRNA穩定性的變化，或者兩者兼有。在寡 核苷酸微陣列生物晶片中的6347種基因中，只有58個基因(0.9%)的表達隨著年齡的增長 出現兩倍以上升高，而55個基因(0.9%)的表達出現兩倍以上的下降。這