最新抗代谢药物,药物化学.ppt

* 抗代谢药物 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞无法代谢而死亡的抗肿瘤药物。 它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结构类似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗，导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制 抗代谢药物的定义 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞， –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 简介 抗代谢药物 　 参与肿瘤细胞的代谢，从而抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂： 　 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。 抗代谢药物与烷化剂 相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄；　　　 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效； 作用点各异，交叉耐药性相对较少。 临床应用 抗代谢物的结构与代谢物很相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 （电子等排是指:具有原子数目相同，电子排列相同电子数目相同的分子或原子团，它们的性质相似）以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 常用的抗代谢药物有： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物 抗代谢物的结构特点 1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。 2.生物电子等排原理：以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物，体内不易分解。 3.代表药物：氟尿嘧啶，阿糖胞苷 4.治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。 一、嘧啶拮抗物 性质：可溶解于稀盐酸或氢氧化钠溶液中，空气和水溶液中都非常稳定，遇强碱或亚硫酸钠易开环 临床应用： 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 治疗实体肿瘤的首选药物，治疗指数小，毒性大 1. 尿嘧啶拮抗剂：氟尿嘧啶 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 氟尿嘧啶 一、嘧啶拮抗剂 5－FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FUDRP)，与TS结合，再与辅酶5,10－次甲基四氢叶酸作用 由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（TDRP），使TS失活。 从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。 作用机制 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂： 作用机制 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 次甲基四氢叶酸 胸腺嘧啶脱氧核苷酸 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。成功研制出了大量的衍生物，大部分为氟尿嘧啶的前体药物 不良反应 2.胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷 嘧啶衍生物 将尿嘧啶4位的氧被氨基取代得到胞嘧啶衍生物， 同时以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖 结构特征： 白色细小针状结晶或结晶性粉末， 熔点为：190~195℃ 极易溶于水，略溶于乙醇，不溶于三氯甲烷 临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病，与其他抗癌药合用可提高疗效。 理化性质： 临床应用： 活化为三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），主要作用于细胞S增殖期发挥抗肿瘤作业 进而抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。 作用机制 结构 二、嘌呤拮抗物： 典型药物：巯嘌呤 理化性质：黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易变色。 结构特征：嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸 6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP） 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。 用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效 作用机制 应用 叶酸： 是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药及孕妇服用预防畸胎。 叶酸拮抗物: 使四氢叶酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成 常用药物： 甲氨蝶呤 三、叶酸拮抗物 结构： 理化性质： 橙黄色，味微甜，几乎不溶于水，两性化合物。 强酸中酰胺基会水解，生成蝶呤酸和谷氨酸。 甲氨蝶呤 由叶酸中的喋啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸衍生物 结构特点： 主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效 二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂 对胸腺嘧