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第五章 抗体工程药物 一、抗体药物的发展历程 第一代抗体药物 动物多价抗血清。 主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。 具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物 第三代抗体药物 一、抗体药物的发展历程 第一代抗体药物 第二代抗体药物 利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。 第三代抗体药物 1.单克隆抗体-杂交瘤技术宣告诞生 一、抗体药物的发展历程 第一代抗体药物 第二代抗体药物 利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。 第三代抗体药物 基因工程抗体 基因工程抗体概念 将制备单克隆抗体的细胞工程技术与生产重组分子的基因工程技术和蛋白质工程技术结合起来，对编码蛋白质的基因按不同需要进行加工改造和重新组装，转染适当的受体细胞后表达出抗体分子，这种经基因重组的抗体称为基因工程抗体，又称重组抗体。 基因工程抗体优点 ①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应； ②基因工程抗体的分子量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位； ③根据治疗的需要，制备新型抗体； ④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。 二、抗体药物的应用进展 目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要用途： 器官移植排斥反应的逆转 肿瘤免疫诊断 肿瘤免疫显像 肿瘤导向治疗 哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病 抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤 多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等） （一）抗体诊断试剂 1、血清学鉴定用的抗体类试剂 鉴定病原菌的抗体试剂 乙型肝炎病毒表面抗原的反向被动血凝诊断试剂 妊娠诊断试剂 抗ABO血型系统血清 鉴定病原菌的抗体试剂 （1）常用诊断血清的品种和用途 ①沙门氏菌属诊断血清 ②志贺氏菌属诊断血清 ③病原性大肠埃希氏菌诊断血清 （2）诊断血清的制备步骤 ①制备细菌抗原 ②免疫动物和制备抗体血清 2、免疫标记技术用的抗体类试剂 荧光抗体诊断试剂 （1）荧光抗体的制备 （2）免疫荧光测定方法 免疫酶抗体诊断试剂 （1）免疫酶染色法用抗体诊断试剂 （2）酶免疫测定用抗体诊断试剂 放射免疫用抗体诊断试剂 放射免疫显像优点： ①在体内确切肿瘤定位作用，准确性达90%，灵敏度达100%。 ②在体内可检出0.5cm大小的病灶，并可检出肺脑的转移灶。 ③小分子抗体易到达肿瘤部位，可显著提高N/NT值。 ④抗体在肿瘤部位可保留6-9日。 ⑤能观擦抗体在血中的半衰期和可能出现的不良反应。 （二）抗体治疗药物 以抗体为载体的导向治疗药物，还不成熟。 1、放射性核素标记的抗体治疗药物 抗体作为放射性核素的导向载体，标记操作简便用量小。 放射性核素标记的抗体对肿瘤细胞杀伤较大。 3）免疫毒素的临床应用 治疗肿瘤、自身免疫病 并能克复组织移植排斥反应，可单独给药也可包裹在脂质体及其它微粒中给药。 三、国际抗体药物的研究和产业化现状 四、我国抗体药物的研究和产业化现状 截止目前已经获得了一大批针对各种抗原的鼠源性单克隆抗体 。 (1)细胞表面抗原，如血型抗原、白细胞分化抗原、组织相容性抗原、膜受体等。 (2)肿瘤相关抗原，如胃癌、肝癌、大肠癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、乳腺癌等。 (3)病原微生物，如流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等病毒抗原；痢疾杆菌脂多糖，沙门氏菌等细菌抗原；恶性疟原虫、血吸虫等寄生虫抗原；大肠杆菌内毒素、破伤风类毒素等微生物毒原抗原。 (4)其它抗原，如细胞因子、酶、血浆原蛋白、免疫球蛋白、补体、激素等。 目前，我国已批准的诊断性单抗有31个，已有7个治疗性单抗产品获准在我国上市应用，其中5个为国外进口产品。 全球2001年抗体药物的发展现状 134 18 24 24 52 16 合计 40 10 8 6 11 5 Ⅰ期 60 8 5 14 27 6 Ⅱ期 20 0 8 3 8 1 Ⅲ期 3 0 1 1 1 0 新药申请 22 0 7 0 9 6 上市 合计 其他 鼠 人 人源化 嵌合 来源 阶段 2004年已有22个抗体药物上市，以人源化和嵌合抗体为主。 转基因农作物生产抗体，其价格低廉，发展前景可喜。 全球有超过225家公司正在研发临床治疗用单克隆抗体，预估有335个产品正在研发中，其中64%进入临床前研究。 临床应用：癌症占50%，自体免疫疾病占18%，感染占13%，心血管疾病占6%，器官移植排斥占5%，其他疾病占8%。 图2 抗体药物的销售趋势 2000年销售额已达29亿美元，2002年接近40亿美元，平均年增长率为30%，2