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第六章 线粒体遗传病 （disease of mitochondrial inheritance) 南方医科大学医学遗传学教研室 熊 符 副教授.phD xiongfu@ 本章重点 每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体 每个线粒体内约有2－10 mtDNA拷贝 mtDNA与nDNA不同 1.其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护; 2.线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到保存; 3.每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子; 4.每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。 二、线粒体DNA的遗传学特征 mtDNA半自主性 mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同 mtDNA为母系遗传 mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 mtDNA具有阈值效应的特征 mtDNA的突变率很高 （一）mtDNA具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 ?mtDNA编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体 。 ? mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。 （二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同 UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码 多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码 AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子（UAA，UAG，AGA，AGG） （三）mtDNA为母系遗传 ?母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 ?人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。 ?能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 ?线粒体病发病有一阈值，只有当异常mtDNA超过阈值时才发病。 ?不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。 ? ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。 （六）mtDNA的突变率极高 原因： ?mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组 内的某一重要功能区域。 ?mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 ?mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 ?mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。 一、线粒体遗传病的突变类型 1.碱基突变 错义突变: 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。 蛋白质生物合成基因突变: 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。 2.缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。 3.mtDNA拷贝数目突变 与核基因突变有关。 Leber遗传性视神经病家系 以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。 ?如果8993位置突变的异质性超过90%时，通常会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合征（Leigh syndrome，LS，OMIM # 256000）。主要病理学特征是基底神经节和脑干部位神经元细胞的退化 。 （三）癫痫伴碎红纤维病 （MERRF综合征） 多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。 大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，—破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。 MTTK*MERRF 8344A → G （四）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 （ MELAS综合征） 10～20岁发病，40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。 在MELAS患者中，异常的线粒体不