肿瘤微环境要点.pptVIP

肿瘤微环境与肿瘤 内容提要 肿瘤 肿瘤微环境 肿瘤微环境研究主要方向 关于肿瘤微环境研究重大发现或突破报道 2.特征： 无限增生 抗凋亡 浸润 转移 药物抵抗 2.1肿瘤微环境（TME），又称肿瘤基质（tumor stroma） 细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞 非细胞成分包括细胞外基质和分泌到细胞外的分子。肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成 2.2 肿瘤微环境特点： 低O2 pH减低 间质高压 血管高渗透性 炎症反应性 2.2.2 PH减低 2.2.4 肿瘤血管高渗透 3.1 肿瘤细胞与肿瘤基质的信息交流 3.1.1 成纤维细胞： 在组织基质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接蛋白构成组织基底膜。 通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质的重塑，维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长因子活化RAS-MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways 途径来促进细胞增殖和存活。 而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤时表现同正常成纤维细胞的功能外，最重要的特点是失去了可以返回到活化状态的前能力或者具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细胞因子、趋化因子如血小板源性生长因子，促进细胞增殖、侵润（产生MMPs、基质修饰酶如uPA，可以降解EMC） 3.1.2免疫细胞 1.肿瘤相关吞噬细胞： M1是由干扰素Y(IFN-γ)激活，有促进炎症性的作用（通过活化NF-κB相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被IL-6、IL-4、TGF-b1等抑制）可以抑制肿瘤细胞的生长。 M2是由IL-4、IL-13激活，促进组织修复、血管形成、产生细胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演进。 2.T细胞： 渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性T细胞（T regulatory leucocytes (Tregs) ） 一方面可以通过产生IL-10和TGF-B抑制Tc细胞和NK细胞，另一方面通过结合消耗IL-2抑制其他免疫细胞活化来达到抑制机体免疫力的目的。 3.1.3干细胞： 肿瘤干细胞来源： 1.肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞 2.肿瘤突变的无法进入后续有丝分裂的正常体细胞 3.从血液循环或邻近组织招募。 间质干细胞： 肿瘤的浸润和MSCs的招募有关，但在微环境中它的作用尚不是很清楚。 3.1.4血管内皮细胞： 细胞间有间隙，使肿瘤血管与正常血管的不同，包括形状异常、出现小孔，另外肿瘤血管内皮细胞运动能力增强，最后形成有高通透性的血管。 这一变化不利于小分子药物在肿瘤细胞部位积累，很容易从血管中被清除，但有利于的药物传输系统如纳米颗粒进入到高通透性的血管中，最后定位到肿瘤细胞处杀死肿瘤细胞。 当今临床研究过分强调肿瘤的遗传学，预测标志物以及肿瘤细胞靶向分子的鉴别，治疗肿瘤的重点放在了肿瘤细胞本身，如抑制肿瘤细胞所固有的黏附和迁移能力，以至于容易忽略了肿瘤细胞也有其微环境，但是微环境与肿瘤的发生和发展密切相关，所以从肿瘤微环境入手治疗肿瘤也是一个重要策略。 4.1微环境与肿瘤的发生与转移 研究发现肿瘤细胞依赖于酸性微环境，癌症的一个标志是癌细胞逃避细胞凋亡的能力。在肿瘤发生的不同阶段，自噬在某些特定情况下会促进肿瘤的生存。他们的研究表明，自噬对乳腺癌和胰腺癌细胞株适应低pH值环境非常重要。据研究人员介绍，他们发现了一个潜在的自噬抑制剂来治疗肿瘤，该抑制剂不影响在中性PH环境下的细胞。 莫菲特癌症中心以及南佛罗里达大学和韦恩州立大学(Wayne State University)的研究人员已经发现，肿瘤细胞的生存依赖于肿瘤酸性微环境。他们研究发现酸度对乳腺癌和胰腺癌细胞株的影响自噬在酸性的微环境的重要性。 Nature：肿瘤微环境新信号通路 新的研究表明，Hedgehog在癌症中并不直接作用于癌症干细胞，而是通过另外一种途径来诱发癌症。由癌细胞分泌的Hedgehog配体，在肿瘤表皮细胞中未能激活信号作用，而是在“基质”（stroma）上发挥作用。 该配体能够促进肿瘤生长，但显然是通过调节肿瘤细胞微环境来促进肿瘤细胞生长。研究成果可能对癌症的治疗具有