c-met抑制pha-665752联合贝伐单抗或西妥昔单抗对结肠癌移植瘤生长的抑制作用及机制.pdf

目 录 中文摘要……………………………………………………………………………··l 英文摘要……………………………………………………………………………6 结肠癌移植瘤生长的抑制作用及机制 前言……………………………………………………………………………13日U吾……………………………………………………………………………13 材料与方法…………………………………………………………………·14 结果……………………………………………………………………………21 附图……………………………………………………………………………25 附表…………………………………………………………………·45 讨{仑……………………………………………………………………………46 结论……………………………………………………………………………51 1 参考文献…………………………………………………………·5 综述 结直肠癌的靶向药物治疗进展………………………………·57 致谢…………………………………………………………………………………·73 个人简历……………………………………………………………一74 主查塑墨 肠癌移植瘤生长的抑制作用及机制 摘 要 背景：结直肠癌是人类常见的消化道恶性肿瘤，其发病率在我 国呈快速上升趋势。除了手术及放化疗，靶向治疗已成为结直肠癌 第四大治疗手段。但是在应用这些靶向药物的过程中会产生抗药性 及并发症，尤其是耐药问题制约了靶向药物的发展，使得靶向药物的 应用遇到了“瓶颈”。现已证实肿瘤是个“分子网络病”，各个信号途 径间有着直接或间接作用，阻断其一支可能引起其他途径的激活， 多靶点抑制即靶向药物联合应用成为了研究热点。VEGF类靶向药 物和EGFR类靶向药物的联合结果使患者PFS(无进展生存期)缩 短，毒性明显增加。因此有学者提出开发新的靶向药物和传统靶向 药物联合应用的效果会优于单用传统靶向药物，并且还可能会降低 耐药及毒副作用的发生的机率。 近年来c．Met途径受到越来越多的关注。目前在治疗非小细胞 肺癌方面，c．Met抑制剂在国外已经进入III期临床试验阶段。单独 应用c。Met抑制剂可以抑制非小细胞肺癌等多种肿瘤的增长，且其 与传统靶向药物联合应用可以产生协同作用并降低传统靶向药物的 耐药性。但关于c．Met抑制剂在结直肠癌中与传统靶向药物联合的 和P13K／Akt信号通路发挥作用促进结肠癌细胞的增殖和侵袭，其信 号通路与传统靶向药物的信号途径可能有交互作用。我们推测 c-Met抑制剂联合传统靶向药物抑制结直肠肿瘤的效果要优于单用 传统靶向药物且联合用药能够降低传统靶向药物的耐药及毒副作 西妥昔单抗对结肠癌移植瘤生长的影响并探讨可能的机制。 目的：探讨c．Met抑制剂联合贝伐单抗或西妥昔单抗对结肠癌 移植瘤生长的影响及相关机制。 方法： 中文摘要 1造模 清洁级环境里饲养4．5周龄的裸鼠(雄性)并培养足量的 HCT11 1 6细胞(购于中国科学院细胞库)，用培养的HCTl6细胞制 5ml 成细胞与PBS的混合液，浓度为5．5×107／ml。每只模型用0．1 的细胞混合液(7．8x106)注射，部位是模型鼠的肋腹部(统一为左 侧皮下层)，等到注射后的第4天大部分模型可以看到移植瘤，造模 完成。 2将模型分成六个组 等到注射的移植瘤生长到直径O．6cm时，按随机的原则将模型 鼠分成六个组，8只模型鼠为一组。六组分别为：DMS0组(对照 DMSO隔日腹腔给药一次，西妥昔单抗及贝伐单抗每周腹腔给药二 次，疗程4周。 3移植肿瘤生长情况的检测 每天观察裸鼠的