hdac2对apps1转基因阿尔茨海默病模型小鼠的作用及机制研究.pdf

．哪Y 雌2眦3叫4眦0眦6岫5Ⅲ7 目录 摘要…………………………………………………………………………………………………………………………………．．1 Abstract．．．．．．．……．．．．．．．．……．．．．．．．．．．……．．．．．………．．．．……．．．．．……．．．．………．．．．……．．．．．．…．．．．．………．．．．．．．．．…．．．．…3 前言………………………………………………………………………………………………………………5 材料和方法…………………………………………………………………………………………16 结果…………………………………………………………………………………………………………………………………34 讨论…………………………………………………………………………………………………………………………………56 ，j、结…………………………………………………………………………………………………………………………………60 参考文献……………………………………………………………………………………………6l 第二部分胰岛素通过调节SIRTI诱导SH．SY5Y细胞系轴突生长…………………………………．．76 中文摘要……………………………………………………………………………………………76 Abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．…．．．…．．．．．．．．．．．．．．．．．…．．．．．．．．．，．．．．．．．．．．．．．…．．．．．．．…．．．．．．．．．…．……．．．．．．．．．．．．．．…．．，．．．．…．．．．．．．．．．．．．77 前言…………………………………………………………………………………………………78 材料与方法…………………………………………………………………………………………79 结果…………………………………………………………………………………………………………………………………87 讨论…………………………………………………………………………………………………………………………………97 ／J、结…………………………………………………………………．……………………………………………………………．．99 参考文献…………………………………………………………………………………………．100 缩写表……………………………………………………………………………………………………l05 个人简历…………………………………………………………………………………………………107 至5【谢…………．．…………………………………．………………………．…………．…………………………………………………．．108 中国医学科学院北京协和医学院博士学位论文 用及机制研究 摘要 背景阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)是以进行性痴呆为主要表现的神经退行 性疾病。主要病理学表现为，大脑内老年斑形成、神经元神经纤维缠结、神经元和突触 丢失。到目前为止对AD发病的机制研究还不十分清楚。最近研究显示，除了APP、PS 和ApoE基因突变参与AD发病过程外，各种各样的环境因素成为导致AD发病的致病 冈素之一。表观调节机制尤其是组蛋白修饰参与AD发病过程中突触丢失、学习记忆力 损伤。组蛋白乙酰化修饰是由组蛋白乙酰化酶(HATs)和组蛋白去乙酰酶(HDACs) 动态调节的结果。HDAC2在神经系统的发育及生理过程中起着重要作用，HDAC2主要 分布于与学习记忆力形成相关的海马CAl、CA3、DG区域，通过调节突触可塑性相关 蛋白和改变神经元回路对学习和记忆力起到负性调节作用。AD患者与同龄人群相比脑 组织CAl区域和内嗅皮层的神经元中HDAC2表达量增加，本课题为了探讨AD模型小 鼠脑部特异性敲除HDAC2后是否对AD的病理过程产生影响。 模型小鼠身长、脑重、体重、脑重比体重系数等指标。免疫组织化学、免疫荧光化学和 及AD．HDAC2KO模型小鼠自主活动的改变和小鼠学习记忆能力的改善情况。免疫组织 化学和硫磺素．S染色检测脑内老年斑含量；应用ELISA方法检测小鼠脑内可溶性A[340不I A[342总量；Western