手性药物jsp副本精要.ppt

手性辅基 Chiral auxiliary，可回收和循环使用 4.4 .1 手性合成子和手性辅基 S-萘普生 P135-6 手性合成子 Chiral synthon 4.4 .1 手性合成子和手性辅基 碳头孢烯中间体 P136 4.4 .2 手性源的组成和应用 A. 糖类 D-葡萄糖 D-果糖 P137 山梨醇 1 3 5 双酮糖 1 3 5 P137 D-葡萄糖 葡萄糖胺 N-甲基葡萄糖胺 C3，C4构型翻转 1 3 5 1 3 4 维生素C P137 B. 手性羟基酸 抗菌药磷霉素 P138 B. 手性羟基酸 （S）-L-苹果酸 扁桃酸 （R）- β-羟基丁酸 P138 C. 氨基酸 可大量发酵制备，分子中有1-2个手性中心，能进行各种化学转化 ACE抑制剂卡托普利、恩那普利、赖诺普利 L-脯氨酸 L-赖氨酸 L-丙氨酸 P138 C. 氨基酸 L-苏氨酸 氨曲南 P139 C. 氨基酸 二肽甜味剂Alitame，D-丙氨酸 氨苄西林，阿莫西林；D-苯甘氨酸， D-对羟基苯甘氨酸 头孢克洛 P139 D. 萜类 自然界中具有手性的萜类化合物很多，其中最重要的是单萜类化合物。 手性单萜类化合物除了用于合成其它萜类化合物，也可做拆分剂或拆分剂的前体，还可做不对称催化剂的手性配体。 通常单萜类很少用做手性合成子，这是因为它们多为液体，难于提纯，结构中活性官能团少。 P140 P140 D. 萜类 （+）- β-蒎烯 助消化药，左卡尼丁 这条路线由11 步反应组成，总收率很低，还要用到一些昂贵的或对环境有害的化学试剂，实用价值不高。 E. 生物碱类 生物碱类分子量大、价格高。常用的金鸡纳生物碱类仅作为拆分剂用于某些外消旋酸的拆分。 关于金鸡纳生物碱类作为不对称催化剂的手性配体或不对称催化反应的碱性催化剂的研究很多，有一定的应用前景。 4.4 .3 手性药物合成实例 手性药物合成方法中，直接结晶法简单经济，但适用范围有限。 非对映体结晶法较通用，但需要大量的拆分剂和溶剂，操作繁琐，还有非目标对映体的消旋化、拆分剂回收套用等工序。 动力学拆分中非目标异构体的自发消旋化提高了收率，并可通过调节转化率控制产物光学纯度，可与不对称合成相媲美。 4.4 .3 手性药物合成实例 催化不对称合成所用的手性催化剂结构明确、种类繁多；反应条件温和，生产效率高，已成为合成手性药物的重要方法。 手性源合成适用于有相似结构和手性中心药物的合成，且需引入、脱除保护基，应用受到限制。 酶的专属性强，但只对有限的底物有效；稳定性差，只能在近中性的稀水溶液中反应；产物提纯困难，生产效率低。 手性化合物种类繁多，结构复杂，没有通用的最佳合成方法。在实际工作中，应具体问题具体分析，综合考虑各种因素，以确定目标产物的合成方法。 用于缺血性心脏病、运动性心绞痛及陈旧性心肌梗塞引起的心绞痛。 地尔硫 4.4 .3 手性药物合成实例 L-赖氨酸 地尔硫 最早采用的非对映体结晶法拆分终产物的方法相比，这条路线实用价值较大，特别是拆分一步位于第四步，拆分剂L-赖氨酸价廉，拆分产物光学纯度高，收率高，适用于工业生产。 在这条路线中，拆分一步提前至第二步，且反应总步骤缩短为6 步，逐渐取代了旧路线。 粘质沙雷氏菌中的酯酶 利用Sharpless 还原烯烃为不对称二羟基的方法，ee:88%，后面3步收率近定量。合成原料尚需2步。 青霉素类可以转变为头孢菌素类 半合成抗生素 酶解 D-苯甘氨酸，非天然 內酰脲酶 樟脑磺酸，更有优势 含D-乙內酰脲酶+N-胺甲酰基氨基酸水解酶 只含D-乙內酰脲酶 D-对羟基苯甘氨酸，非天然 本章到此结束，谢幕！ * 4. 3 利用前手性原料制备手性药物（P121） 前手性分子：具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物。（P122） 不对称性是官能团位点由三面体碳转化为四面体碳时产生的。 4.3.1 不对称合成的定义及发展P121 （1）不对称合成（asymmetric synthesis）——底物分子 中的非手性单元在反应剂作用下，不等量地生成具手性 单元的立体异构产物的途径。 化学试剂、催 化剂、溶剂或 物理方法 前手性原料 对映异构体 对映体选择性合成 在底物分子上引入手性辅助基团控制反应立体选择性，需要大量手性物质，操作繁琐。 这样的化学计量型不对称合成除应用廉价的天然手性源化合物外，一般不适合工业生产。 非对映异构体 手性原料 非对映体选择性合成 20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对称合成研究的主流； 60年代后期发现了均相催化剂三苯膦氯化铑[Rh(PPh3)Cl]； （2）不对称合成的发展 1971年发明了含手性二膦DIOP的催化剂（L-酒石酸的C2手性衍生化手性二膦，不对称催化