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中文摘要 氧化损伤在肌萎缩侧索硬化中的作用 摘 要 Lateral 肌萎缩侧索硬化(AmyotrophicSclerosis，ALS)是 选择性侵犯上、下运动神经元的慢性进行性变性疾病。 Lou disease，其准确原因仍未阐明。患者多在首次 Gehrig’S 出现症状后的3．5年内死亡。ALS的发病机制主要集中在以下 用；3)线粒体功能异常；4)氧化应激；5)外源性毒素或 病毒感染；6)免疫炎症；7)神经微丝的过磷酸化；8)神 经营养因子的缺乏等等。虽然ALS的发病机制涉及到很多方 面，但是氧化应激在ALS的发病及病情进展中发挥了重要作 用。 一些运动神经元的特性表明它们对氧化应激极敏感，它 们是有长轴突的大细胞。与肌肉纤维相连，尤其是肢体末端， 运动神经元长轴突需要支持强壮骨骼肌，因此含有的大量神 经丝蛋白易毛受到氧化损伤。运动神经元对能量需求很高， 迫使有高的线粒体活性。不幸的是，线粒体呼吸链是细胞内 产生自由基的一个主要场所。因此，运动神经元充分地暴露 于氧化应激。 此篇文章综述了疾病发病的可能机制，表明氧化应激在 肌萎缩侧索硬化中的重要作用。 白质，脂质和DNA造成氧化和／或硝化损伤，都涉及氧化应 中文摘要 激这个共同的过程。在ALS中，氧化应激是由于ROS／RNS 的过量产生和细胞内抗氧化防御机制的逐渐衰弱造成的。另 外，各种遗传突变和环境暴露因素能增加机体对氧化应激和 神经变性的敏感性。氧化应激的继发事件包括谷氨酸诱导的 神经毒性和细胞内Ca2+水平的增加，导致Ca2+依赖酶，包括 NADPH氧化酶、细胞磷脂酶A2、黄嘌呤氧化酶和神经元一 氧化氮合酶在内的激活，这些酶产生活性氧和活性氮 (ROS／RNS)，它们氧化修饰核酸，脂质，糖和蛋白质，导 致核损伤、线粒体损伤、蛋白酶体抑制和内质网应激。线粒 体是氧化应激的一个主要来源，线粒体损伤使得ROS从电 子传递系统中溢出和钙离子的释放。而且，ROS还能引起运 动神经元以外的氧化作用，使谷氨酸转运体局限丧失，邻近 的星形胶质细胞摄取谷氨酸受阻。此外，研究支持运动神经 元和神经胶质细胞之间存在相互关系，这将有助于理解ALS 的发病机制。 氧化应激和SODl基因突变 突变的Cu／ZnSODl获得细胞毒性的一种解释是突变体 影响了蛋白质的结构，导致突变酶变成了自由基的一个来源 并对运动神经元造成氧化损伤。 氧化应激和兴奋性中毒 L．谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，并参 与正常脑功能的许多方面。然而过度的激活谷氨酸受体能够 通过钙稳态被打破的机制损伤神经元。在兴奋性中毒过程 中，谷氨酸亲离子型受体导致钙离子的内流；胞内钙离子水 平的升高，触发线粒体的改变促使自由基的产生，并可能激 活细胞程序性凋亡最终导致细胞死亡。最近研究发现运动神 中文摘要 经元因谷氨酸而产生的活性氧能够破坏临近星形细胞的谷 氨酸转运功能。活性氧导致的谷氨酸转运功能的下降，使得 胞外谷氨酸水平升高，进而导致神经元更进一步的兴奋性毒 性的激活。同样，此循环也可被小胶质细胞释放的活性氧所 诱发。 氧化应激和Nrf2 Nuclear 2．related factor erythroid 2(Nrf2)是具有基本亮 氨酸拉链结构的一种核转录因子，与抗氧化反应元件(ARE) 结合，调控许多有关细胞抗氧化和抗炎防御基因的表达。在 ECH．associated 正常情况下，Nr忽的激活受Kelch．1ike protein mRNA 1(，Keapl)的抑制。许多结果显示在神经元内有Nrf2 mRNA的表达在运动皮质和脊 和蛋白表达的下降，