PSCA抗体靶向纳米探针MR成像早期诊断前列腺癌研析.pdf

中山大学博士掌位论文 摘要 PSCA抗体靶向纳米探针MR成像 早期诊断前列腺癌的研究 专 业：外科学 博士研究生：周建华 导 师：高新教授 中山大学附属第三医院泌尿外科 中文摘要 恶性肿瘤己经成为威胁人类健康的首位杀手，早期诊断团难足造成 恶性肿瘤预后不佳的主要原因。前列腺癌(PCa)是欧美男性发病率最高的 恶性肿瘤，死亡率仅次于肺癌。在全世界范围内，PCa居男性恶性肿瘤发病率中 的第三位，占癌症岁E亡的6％。近年来，我国PCa的发病率呈现明显的上升趋势， 国内研究报告显示上海地区PCa发病率己跃居男性泌尿系统肿瘤的首位，早期 局限性PCa行根治性切除术和根治性放疗有明显效果。但是，PCa发病隐匿，早 期患者可数年无症状出现，约75％患者在确诊时，肿瘤己出现了远处转移，而转 移性PCa目前无有效的治疗方法。恶性肿瘤的防范方针就足早发现早治疗。因 此，如何有效地早期诊断出PCa，对于提高老年男性PCa牛存期和生存质量有着 重大的意义。现在临床上应用的几种PCa早期诊断方法，如血清前列腺特异性 理活检、核磁共振成像(MRI)检查等，均有明显高的假阳性率或漏诊等方面的不 足，无法做出准确有效的早期诊断。 在探索恶性肿瘤诊断策略的过程中，靶向诊断备受重视。恶性肿瘤的靶向诊 断足针对肿瘤特异性分子靶点而设计的恶性肿瘤诊断方法，具有特异性强、疗效 显著及毒性副作用小等优点，是一种极具应用前景的诊断方案。核磁共振成像具 有无放射性、无创伤性、较高的软组织分辨能力和良女f的图像及数据重复性等多 一T一 方面的优势，尤其是用于细胞影像能提供传统影像学所无法获得的细胞水平信 息，通过分子影像探针的成像来显示标记的靶细胞，是目前分子成像的主要成像 机制。与其它核磁共振成像试剂相比，超顺磁性四氧化三铁纳米粒子 IronOxide (Superparamgnetic T2 分子探针，有良好的牛物相容性和磁共振信号敏感性，是一种性能优良的MRI 对比剂，通过用不同的聚合物对其进行表面修饰，如柠檬酸、油酸、右旋糖酐、 聚己内酯、二氧化硅、聚乙二醇(PEG)、聚谷氨酸苄酯(PBLG)、聚乙烯亚胺(PEI)、 蛋白质、抗体(Ab)、胰蛋白酶、DNA等，可以显著提高SPIO在生理介质环境中 的稳定性、延长体内循环时间及改善靶向输送效率。研究SPIO修饰后的核磁共 振细胞分子显像己成为当今的研究热门，具有广阔的应用前景。前列腺干细胞抗 原(PSCA)足PCa细胞膜表面糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，不出现在血液中，具有 很高的前列腺器官特异性。正常前列腺中仅基底细胞表达低水平PSCA，外分泌 细胞和间质细胞几乎不表达；在高级别的前列腺上皮内瘤、激素依赖型和非依赖 型PCa均呈高表达，转移性PCal00％呈强表达。因此，PSCA是一个很有前景 的靶向诊断和治疗的肿瘤标记物。将AbpscA单克隆单链抗体与SPIO负载到同一 T2造影剂，从而提高MRI诊断PCa的 个体系中，有可能获得靶向PCa的MRI 特异性。 单链抗体(scAbPscA)连接修饰包载了SPIO的纳米颗粒，并研究了其形成复合物的 粒径、zeta电位等理化性质，并在体外检测了其细胞毒性；在体外标记PCa细胞， 研究纳米探针的细胞吸收特征及磁共振信号改变，为将特异性高和敏感度强的磁 共振分子显像技术用于PCa的早期诊断奠定理论和实践基础。 本课题内容分为三部分： 1．相关纳米材料的合成及其理化性质表征 3．PSCA抗体靶向纳米MRI显像探针早期诊断PCa体外细胞实验研究 第一部分相关纳米材料的合成及其理化性质表征 目的：化学合成相关材料及可降解性牛物活性磁性纳米材料mPEG—g—PEI—SPIO， 中山大掌博士掌位论文