专题译述.pdfVIP

专题译述 W orthy Issues 诱导性多能干细胞研究进展 前言：回拨人类时钟的魔法——重编程技术 年来，人们一直在研究细胞的重编程及细胞核的潜在全能性， 多而1998年多利羊的诞生标志着已将这一研究工作推进到哺乳动 物领域。2006年，日本京都大学的Yamanaka教授在 《细胞》 （Cell ）上发表了具有里程碑意义的文章，详细介绍了其用四个因子 （Oct3/4 、 Sox2 、Klf4和c-Myc ）将小鼠成纤维细胞逆转为类似多能干细胞的研究工作及结 果，从此开创了iPS 时代。由于同时具备深远的科学价值和广泛的应用价值，iPS 技术已成为当今生物学研究的热点，并在2007年分别被Nature 、Science 评为第一 及第二大科学进展，又在2008年荣登Science 十大科技进展榜首。本专题将从细胞 核重编程，iPS诱导模式以及iPS 的技术标准等方面来阐述iPS技术，对其原理、应 用以及将来的研究方向做一个系统的介绍。 一、 细胞核重编程 细胞核重编程指的是细胞内的基因表达由一种类型变成另一种类型。早期对青蛙克隆的研 究为重编程提供了初步的实验证据，之后的证据则包括体细胞核移植、细胞融合、外源基因诱 导的重编程以及直接重编程。通过这一技术，可以在同一个体上将较容易获得的细胞 （如皮肤 细胞）类型转变成另一种较难获得的细胞类型 （如脑细胞）。这一技术的实现将能避免异体移 植产生的免疫排斥反应。下面将就此技术介绍一些背景理论知识、相关的机理并对细胞核重编 程研究进行展望。 特约编辑：GIBH干细胞与癌症研究组 11 生命奥秘 在受精卵发育成一个成熟个体的过程中，特定类型的细胞一般都是沿 “单行道”形成。随 着发育的不断进行，这些细胞就会逐渐失去可塑性，成为不可逆的某一特定类型细胞。例如，一 个皮肤细胞不会自动地转变成为一个脑细胞，而小肠细胞也不会转变成心脏细胞。然而，却有一 些实验方法可以使不同类型细胞之间的转换成为可能。这些方法都是利用细胞核重编程的原理， 也就是说让一种类型细胞的核基因表达转变成为胚胎细胞或者其它类型细胞的状况。由于以下三 个原因 （表1），这一机制引起了科学界的广泛兴趣。 表1 细胞核重编程引起科学界广泛兴趣的三个原因 首先，了解细胞核重编程是如何发生的，能让我们理解细胞分化以及特定的基因表达在正 常情况下是如何保持的； 其次，细胞核重编程是人类在细胞替换移植领域迈出的第一步，即从另外一种类型的细胞 诱导出所需的细胞，再进行替换治疗； 最后，细胞核重编程使从疾病组织中诱导出可培养细胞然后用于药物筛选成为可能。 接下来，我们将对上述重编程方法展开介绍，讨论其背后的机制问题，并且还将探讨这一 领域未来的发展方向。 1. 卵细胞和卵母细胞的核移植 将一个活细胞核成功地移植到已经去核的蛙卵中的实验，首次证明可以通过实验方法来逆 转细胞的分化状态。Briggs和King首次成功实现通过移植Rana pipiens 的囊胚细胞核产生会游动 的蝌蚪。但是，他们发现如果移植的是处于胚胎发育较晚阶段 （肠胚）的细胞核，就会出现非 正常发育现象。于是，他们提出细胞分化可能涉及不可逆转的细胞核转变。不久之后，有人在 南非青蛙Xenopus laevis 上进行了相似的实验。按照同样的实验方法，他们发现即使用于移植的 核是来自于完全分化的细胞，也能得到发育完全正常并且具有生育能力的雄性和雌性青蛙，在 该实验中是供体蛙的小肠上皮细胞。这些实验结果告诉人们，细胞分化是可以被完全逆转的， 并且不可逆的细胞