3. 各类微生物药物的药物化学.pptVIP

氯霉素的不对称化学合成 对关键中间体(简称D(-)-氨基醇)采用交叉诱导结晶法拆分。 即在(±)氨基醇消旋体的饱和水溶液中，加入D(-)-氨基醇结晶作为晶种，适当冷却，结晶成长，析出D(-)-氨基醇结晶，迅速过滤，得产品。滤液再加入(±)氨基醇消旋体，使成适当的饱和溶液，适当冷却，析出L(+)-氨基醇，过滤后得L(+)产物。滤液再加入(±)氨基醇消旋体，适当冷却，析出D(-)-氨基醇结晶。 如此交叉循环拆分多次。应用这种拆分法，消旋体必须是两个对映体独立存在的消旋混合物，消旋体的溶解度应比任何一种对映体大，在单旋体结晶析出时，消旋体仍留在母液中，达到分离的目的。 这是手性化合物拆分的重要方法之一，属于物理学拆分方法。 由苄醇通过化学法合成氯霉素，和微生物发酵生产相比，有一定的成本优势。 林可霉素 (Lincomycin)及其衍生物 林可霉素 由林可链霉菌产生。作用机制是抑制细菌细胞的蛋白质合成过程中肽链的延长。 林可霉素对革兰阳性细菌有较高的抗菌活性，对阴性菌作用较小。 葡萄球菌对林可霉素可缓慢地产生耐药性。对红霉素耐药的葡萄球菌对林可霉素常显示交叉耐药性。 常用其盐酸盐，为白色结晶性粉末；几有微臭或特殊臭；味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。其10%水溶液的pH为3.0-5.5；性质稳定。 磷霉素 (Fosfomycin) 磷霉素为广谱抗生素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有抗菌作用，对多重耐药葡萄球菌亦有抗菌活性。主要作用机制是抑制细菌细胞壁合成。 该药的临床优势为分子小，蛋白结合率低，在感染病灶内药物浓度高，毒性低微。 磷霉素毒性低微。安全性高，磷霉素钠盐可安全地用于肝、肾功能衰竭或其他脏器功能减退的感染患者，也可安全用于孕妇和乳妇。 磷霉素最初发现有纺锤芽孢杆菌（Bacillus fusiformis）产生，现在发现化学合成法更有成本优势。 磷霉素的化学合成 * * * * * * * Pd-C：钯碳催化剂 * 14元环 * 16元环 * 16元环 * * * * 氨基糖苷类的抗菌机制 抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括五个方面： 与细菌核糖体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物； 引起辨认三联密码错误； 抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动； 抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成； 抑制70S复合物解离，使蛋白质合成不能继续进行。 细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制 两种耐药机制： 通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性； 通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。 氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。 链霉素 卡那霉素及其衍生物 卡那霉素 (Kanamycin)类抗生素的结构 庆大霉素C及其衍生物 庆大霉素 (Gentamicin)类抗生素的结构 4、大环内酯类抗生素 大环内酯 (Macrolide)类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。 此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶水，其葡萄糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，而其它盐如硬脂酸盐和十二烷硫酸盐的水溶度降低。 此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共性的化学特点。 大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。 大环内酯类抗生素的理化性质 大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的核糖体50S亚基，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。 临床上细菌对大环内酯类产生耐药的主要原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。 由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。 大环内酯类抗生素的作用机理和耐药机制 红霉素及其衍生物 红霉素（Erythromycin）是在1952年由红色链丝菌（Streptomyces erythreus）产生的抗生素，包括红霉素A、B和C组分。 红霉素A为抗菌主要成分； C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍； B不仅活性低且毒性大。 通常所说的红霉素即指红霉素A，而其它两个组分被视为杂质。 红霉素是由红霉内酯（Erythronolide）与脱氧氨基糖（Desosamine）和克拉定糖（Cladinose）缩合而成的碱性苷。 红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-