Klotho与FGF信号通路关系的研究进展.pdfVIP

医药杂志 2014年 10月 第 26卷 第 10期 Med＆PharmJChinPLA，Vo1．26。N0．10．0ct．2014 ·109 · Klotho与FGF信号通路关系的研究进展 管 旭 ，赵景宏 [关键词] 信号传导；Klotho；FGF；FGFR；FGF19亚家族 [中国图书资料分类号] R35 [文献标志码] A [文章编号] 2095—140X(2014)10．0109~5 [DOI] 10．3969／j．issn．2095—140X．2014．10．030 Klotho基因是 Kuro-O等 于 1997年研究 自发 FGF23信号通路，进一步调控钙磷代谢等；同样 ，B． 性高血压时发现 的一个与人类衰老密切相关 的基 Klotho蛋 白主要作为 FGF15／19和 FGF21的协 同受 因，它在小 鼠体 内的突变表达可引起寿命缩短及一 体，通过激活相关通路从而调控糖代谢及脂肪代谢 系列类似人类衰老 的表现 ，如骨质疏松、动脉硬化 、 等生物学过程。 皮肤萎缩等。相反，过表达 Klotho的转基因小 鼠则 1．2．2 分泌型 Klotho蛋 白 表现为寿命延长 ，说明它有抗衰老的特性，因此 1．2．2．1 抑制 insulin／IGF通路 ：Klotho缺陷小鼠表 Klotho基因也被称为抗衰老基因。近来关于 Klotho 现为低血糖及胰岛素高敏感性 ，而 Klotho过表达小 与成纤维细胞生长因子 (FGF)相互作用研究较多， 鼠则呈现胰 岛素和胰 岛素生长 因子 1(IGF．1)抵 本文就它们之间的关系做一综述 。 抗 ，说明Klotho可抑制 insulin／IGF1信号通路 ，这 可能与其改变胰岛素受体和 IGF1受体的葡聚糖及 1 Klotho基因与蛋 白 移除细胞表面唾液酸有关 。Klotho抑制 insulin／ 1．1 Klotho基 因及蛋 白生物学特性 人和小 鼠的 IGF1信号可能与其抗衰老特性相关 ，大量基 因学证 Klotho基因定位于染色体 13q12区域，具有高度保 据提示 Insulin／IGF1信号通路的适度抑制是生命体 守序列 。Klotho基因全长约 50kb，由5个外显子和 抑制衰老的一种进化保守机制。动物实验发现胰岛 4个内含子组成。在外显子 3区，存在一个选择性 素受体 、胰岛素受体底物 (insulinreceptorsubstrates， 的剪切位点 ，因此可编码生成跨膜 型和分泌型 2种 IRS)及 PI3K编码基 因突变可 引起果蝇等寿命延 蛋 白产物 。跨膜型 Klotho蛋白是一个 1014个氨基 长 ，而且缺乏 IGF一1受体 、IRS-1及 IRS-2的小 鼠寿 酸组成的约 135kD的 I型单次跨膜蛋白，由2个弱 命也有所增加 。人类研究也发现许多长寿老人存在 同源性的结构域 KL1和 KL2组成的胞外 区、单跨膜 IGF．1抵抗 、IGF．1受体基 因失能突变。因此 ，分泌 区和短胞 内区。分泌型的Klotho蛋白由550个氨基 型Klotho抑制 insulin／IGF1信号通路是其抗衰老的 酸组成 ，仅有 KL1结构域 ，无 KL2、跨膜 区及胞 内 机制之一 。 区。Klotho蛋白表达在特定 的组织和器官 。人 的 1．2．2．2 抑制氧化应激 ：机体代谢产生的活性氧类 Klotho蛋 白主要表达在肾脏的远 曲小管 ，在胎盘 、前 物质 (ROS)是造成细胞损伤的重要原 因，该损伤被 列腺和小肠中也有表达 ；小 鼠Klotho蛋 白主要高表 称为氧化应激 ，它可引起 DNA、蛋 白等生物大分子 达在肾脏的远曲小管和脑脉络膜上 ，低表达在垂体、 损伤 ，从而引起细胞功能衰退 ，造成衰老。转录因子 胎盘 、睾丸、卵巢等器官。此外 ，还存在一种 Klotho Forheadbo