脂肪酸合成酶抑剂的筛选及减肥作用研究.pdfVIP

军事医学科学院博士后出站报告…一刘丽宏 脂肪酸合成酶抑制剂的筛选 及减肥作用研究 中文摘要 肥胖是一种常见的内分泌性疾病，近年来，在发达及发展中国 家均呈上升趋势，而且，肥胖症会增加高血压、心脑血管疾病、Ⅱ 型糖尿病等的发病率及死亡率。因此，健康问题的严重性和现有 药物疗效的不确切性，亟待寻找全新的药物，用于肥胖症的治疗。 2000年J．Hop蛐ns大学的LofIus等提出，FAs可作为治疗 肥胖的潜在靶部位，并合成了FAS抑制剂C75。但c75存在性质 不稳定，容易变构的缺点。因此，我们的工作是以C75为模板， 以c75作用靶标—FAs的结构为基础，结合计算机辅助药物设计， 寻找更高效、更特异、更稳定的脂肪酸合成酶抑制剂。目前，我 们已经合成小分子化合物42个，并进行了结构确证和活性评筛。 本课题主要涉及药物的筛选及评价部分，通过体外和体内实 验，发现有一个化合物一s8的活性优于c75，具有潜在的开发前 景。同时本课题建立了稳定可靠的筛选方法，为今后系列化合物 的筛选打下了良好的基础。现将这些工作汇总成为此博士后出站 报告，希望为两年的工作画上圆满的句号。 研究论文1以FAS的活性变化为指标，建立了体外的快速筛 选模型，并用体外筛选与体内实验相结合的筛选方法成功得到了 减肥作用优于c75的化合物一S8，有望进行深入研究，开发成具 有独立知识产权的减肥药。以体外筛选与体内实验相结合的方法 军事医学科学院博士后出站报告一一刘丽宏 对药物进行大规模筛选，既克服了整体动物实验时间长、样品需 求量大、费用高等不足，又提高了筛选结果的准确性，该方法使 大规模高效率进行FAs抑制剂的筛选成为可能。 研究论文2基于以上的筛选结果，对S8于在体水平的减肥 作用进行研究并初步探讨了其作用机制。实验采用两种动物模型 一正常小鼠和DIO小鼠。结果表明，s8能够抑制食欲和体重，并 减轻肥胖并发症。该部分工作为S8向新药方向的发展奠定了基础。 研究论文3从细胞水平探讨s8的降脂机制。实验结果证实， 与c75的作用机制相似，s8的降低体脂水平和血脂水平的作用与 抑制脂肪酸合成及促进脂肪酸氧化相关。这一方法也可用于今后 的FAs抑制剂的评筛。 研究论文4提出并验证了FAS抑制剂一C75抑制脂肪细胞分 化着一观点，并且证实这一抑制作用受PPA脚的介导。同时将这 一方法用于S8的研究，结果表明，S8具有显著的抑制前脂肪细胞 向脂肪细胞分化的作用，其抑制的途径也与下调P队聊的表达有 关。该部分的工作为S8最终用于肥胖症的治疗奠定了理论基础。 军事医学科学院博士后出站报告一一刘丽宏 andthe FASinhibitors of Screening antiobesi锣research Abstract metabolic in Obesitvis oneofthemostcommon pamologies The近cidenceand of iS s。ciety seVeri‘yovenⅣeight姐dobesity contemporary and Thisconditionisassoclated in country developingdeveloped risingbotll II andcerebroVascular withincreasedriskoftype diabetes，cardioVascular