第五节镇痛药详解.ppt

其他类的镇痛药 是一些合成类小分子化合物，但它不具备吗啡的结构特征，如曲马多，萘福泮（平痛新）和布桂嗪（强痛定）。 曲马朵 萘福泮 布桂嗪 盐酸哌替啶 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，叫度冷丁（Dolantin） 1. 结构特点：有苯环、哌啶环，侧链4位是羧酸酯。 2. 理化性质：（1）易水解，由于苯基的空间会阻效应，水溶液短时间煮沸不易被分解，但在酸催化下易水解。 （2） 哌啶环上有一个N原子，呈碱性，可以和苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐（鉴别反应）。 (3) 可以与硫酸甲醛试液反应，呈橙红色（与吗啡不同）,吗啡与硫酸甲醛溶液反应呈紫红色。 (4) 游离碱具有挥发性，可用水蒸汽蒸馏法将其与水解产物或其它杂质分离，再用非水滴定法（非水溶剂）测定含量。 4. 代谢：有首过效应，通过注射给药，它在肝代谢，主要是酯基上的水解及N-脱甲基，生成哌啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄。 5. 用途：起效快，作用时间短，为μ受体激动剂，镇痛活性为吗啡的l/10，成瘾性也低。用于分娩镇痛，对新生儿呼吸抑制作用小。 盐酸哌替啶 枸橼酸芬太尼 N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸椽酸盐。 美沙酮 6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐，又名盐酸美沙酮. 结构特点：(1)具有一个手性碳原子，左旋体活性大于右旋体，药用外消旋体；(2)开链镇痛药，羰基氧与氮原子通过亲核作用，使侧链具有类似哌啶环的空间构象。 3．理化性质 (1)羰基：周围的空间位阻大，不显示一般的羰基反应，不生成缩胺脲和腙，也不被钠汞齐和异丙醇铝还原。 (2)生物碱反应：与苦味酸和甲基橙试液生成有色沉淀（碱性）。 (3)水溶液光照分解，变成棕色，pH改变，旋光度降低。 4．代谢途径主要有N-氧化、N去甲基化、苯环羟化及 羰基氧化还原等。 5．用途： (1)为μ受体激动剂，镇痛效果强过吗啡和哌替啶，有显著镇咳作用。 (2)它的有效剂量与中毒剂量比较接近，安全指数小。成瘾性较小，用于戒除吗啡类药物成瘾性的替代疗法。 喷他佐辛 （±）1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-（3-甲基-2-丁烯基）-2，6-甲撑-3-苯并吖因-8-醇，又名镇痛新， 1. 结构特点：有酚羟基。 2. 理化性质：（1）稀硫酸溶液遇FeCl3试 液呈黄色，其盐酸溶液可使KMnO4溶 液褪色。 3. 作用位点：作用于k型阿片受体， 4. 用途：有拮抗性的镇痛药（强度为吗啡 的1/3 ），副作用比较小，成瘾性比较 小，是第一个上市的非麻醉性镇痛药。 内源性镇痛物质 在人体里有和吗啡相配合的受体，我们称为阿片受体。大脑的中枢有阿片受体，大脑中有吗啡样的活性物质，称为脑啡吠，1个称为亮氨基酸脑啡肽和1个称为甲硫氨酸脑啡肽。 甲硫酸脑啡呔与亮氨酸脑啡呔 在发现了五肽的脑啡肽以后，人们在动物的体内又发现了多种内源性肽类物质，统称为内啡肽，如α-内啡肽为16肽，β-内啡肽为31肽，γ-内啡呔为17肽，这些肽类化合物尽管肽链的长度不同，但都发现，不管是α-内啡肽，β-内啡肽和γ-内啡呔，脑啡肽都有一定的相同的地方。 脑啡肽和内啡肽的发现为寻找现有吗啡样镇痛作用又无成瘾性的新型镇痛药提供了新的方向，目前在发展脑啡肽酶抑制剂和阿片样肽类进行结构改造两个方面取得了一些发展，以促使肽类镇痛药推向临床。 吗啡 喷他佐辛 吡替啶 美沙酮 化学结构的特点： （1）分子中有一个平坦的苯环结构； （2）有个碱性中心，在生理PH条件下，大部分形成1个阳离子，阳离子与受体表面的阴离子通过静电吸引结合； （3）碱性的中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基部分（乙基连接部分），凸出于芳环平面的上方，正好与受体的凹槽与之相适应； （4）活性构象为哌啶环，为椅式构象，苯基以直立键取代在哌啶环的4位。 镇痛药能作用于阿片受体，然后作用于内源性镇痛物质。阿片受体现在可以分为μ、δ、κ、σ四种，每一种受体都有不同亚型，吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂，对三受体亚型的作用强度依次减弱。 镇痛药的镇痛、呼吸抑制、欣快和成瘾性主要与μ受体有关。 阿片受体 阴离子部位、凹槽、适合于芳环的平坦面 吗啡类药物三点结合的受体图像 学习了吗啡及其衍生物合成镇痛药和内源性的镇痛物质，同时我们也通过对吗啡以及合成镇痛药的结构类型进行分析，总结出它的化学结构的特点，同时在这个基础上提出了受体学说的三个特点。 一 二 四 3 三 抗精神失常药 镇痛药 第二章中枢神经系统药物 (central