投072抗代谢药d教案.ppt

第二节　抗代谢药物　 Antimetabolic Agents 抗代谢药物的定义 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 抗代谢药物 vs 烷化剂 抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性 的药物 药物设计原理 代谢拮抗----采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。 肿瘤是异常增殖的细胞； 抑制DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及核苷的利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制. 抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 临床应用 抗代谢药物的抗瘤谱比较窄 相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效 作用点各异，交叉耐药性相对较少 抗代谢物的结构特点 抗代谢物的结构与代谢物很相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶 嘌呤拮抗物：巯嘌呤 叶酸拮抗物：甲氨喋呤 氟尿嘧啶　 Fluorouracil，5-FU 结构和化学名 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 （5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione） 结构特点 尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排概念 以卤原子代替氢原子 以5-FU抗肿瘤作用最好 设计原理 合成 稳定性 在空气和水溶液中稳定； 在亚硫酸钠水溶液中不稳定. 作用机理 胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂； 胸腺嘧啶合成酶被抑制 使胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成失败； 抗瘤谱 显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物 不良反应 毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 Fluorouracil的前药 替加氟（Tegafur）和双呋氟尿嘧啶（Difuradin） 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低 巯嘌呤　 Mercaptopurine，6-MP 结构和化学名 6-嘌呤巯醇 一水合物 Purine-6-thiol monohydrate 嘌呤类抗代谢物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 应用 用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效 溶癌呤 Sulfomercapine Sodium 增加6-MP药物的水溶性，和选择性 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。 用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低 甲氨蝶呤　 Methotrexate，MTX 稳定性 强酸性溶液中不稳定 酰胺基水解 谷氨酸及蝶呤酸而失去活性 叶酸（Folic Acid） 叶酸的拮抗剂 MTX结构中的N′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式 较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用 作用机理图 抗癌谱 治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效 中毒解救-亚叶酸钙 Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救 小结 重点药物 氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤 抗代谢药物的作用机制 抗代谢药物的结构特征 * * F、H原子的半径相近，分别为1.35，1.2A,使氟化物体积与原化合物几乎相等; C-F键稳定，在代谢中不易被分解; 代谢过程中不易分解，能在分子水平代替正常代谢物，影响DNA的合成. 尿嘧啶 Fluorouracil的前药 卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。 鸟嘌呤 腺嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。 成为多种代谢过程中需