10第十章 激素类药物解析.ppt

第十章 激素类药物 学习要求 授课内容 第一节 甾体激素 掌握甾体药物的基本骨架   甾体化合物命名规则： 延效： 3和/或17位酯化和醚化 前药原理 口服： 17 α 引入乙炔基 延效、口服：炔雌醚 雌激素结构活性的基本要求 1921年从牛胰腺中分离出牛胰岛素 1950年代确定了牛胰岛素的分子结构 1965年，我国在世界上首次人工合成了结晶牛胰岛素 近年来可通过DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素 C-9位和C-16位的修饰 在氢化可的松的合成过程中，偶然发现中间体9-卤化物活性比母体大大增加，而9α-氟化物作用最强，但是盐皮质激素活性也大大增强。后来在使用氢化可的松的病人的尿中发现了16α-羟基代谢物，其糖皮质激素作用保留，盐皮质激素作用明显降低。 在此基础上合成得到了曲安西龙，盐皮质激素作用降低。将曲安西龙的16α-羟基和17α-羟基与丙酮缩合后得到曲安奈德，作用更强。 用甲基替换16α-羟基，不仅减弱了侧链的降解，还进一步增强了抗炎的活性和降低了盐皮质激素作用。 地塞米松------16α-甲基 倍他米松------16β-甲基， 糖皮质激素类药物结构与活性的关系 典型药物 醋酸氢化可的松 Hydrocortisone Acetate 化学学名为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。 3.本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。 4.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。 【用途】 本品主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎和红斑狼疮等疾病。 醋酸氢化可的松 醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate 化学名为15α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。 【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成氧化亚铜的红色沉淀。 3.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。 【用途】 本品临床用于肾上腺皮质功能不足症的替代治疗，风湿性关节炎、皮炎、湿疹等及红斑狼疮、支气管哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的综合治疗。 醋酸地塞米松 第二节 胰岛素及口服降血糖药 糖尿病是一种常见病，它是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。 降血糖药（hypoglycemic agent）通过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而使血糖下降。 糖尿病 胰岛素依赖型（Ⅰ型）— 胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（Ⅱ型） 胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂 目前常用于降血糖的化学药物： 1. 胰岛素类 胰岛素等。 2. 口服降糖药 （1）促进胰岛素分泌剂 磺酰脲类： 如甲苯磺丁脲、格列本脲等； 非磺酰脲类：如瑞格列奈等； （2）胰岛素增敏剂 双胍类：如二甲双胍等； 噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮等。 （3）α-葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等； 一、胰岛素及其类似物 胰岛素（insulin）是由胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，在体内起调节糖代谢作用，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。 结构特点：雄甾烷母核（10，13位角甲基） 17β-OH 4-烯-3-酮（ ）（UV吸收） 睾丸素 1931年，科学家从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮(androsterone)。 1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(testosterone)，活性为雄素酮的6~10倍。 睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，因此口服无效；雄性激素作用强，蛋白同化作用弱，不良反应较大。 针对这些缺点，对睾酮进行一系列的改造。 为了延长作用时间，将其17β-羟基酯化 在17α-位引入甲基，增加空间位阻，使17β-羟基较难