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第二十四章 糖皮质激素 GLUCOCORTICOIDS 掌握： 糖皮质激素的药理作用、抗炎作用特点和基本机制；抗炎作用与抗免疫作用的二重性；临床应用、不良反应 熟悉： 糖皮质激素的体内过程、禁忌症、用法 一、肾上腺皮质激素分类 (adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐皮质激素—球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 肾 外 糖皮质激素—束状带分泌 上 （氢化可的松；可的松等） 腺 性激素—网状带分泌 皮 （雄激素；少量雌激素） 质 内 二、化学结构及构效关系 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 盐皮质激素化学结构 糖皮质激素化学结构 三、生理作用 糖代谢 升高血糖（糖原合成） 蛋白质代谢 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 脂肪代谢 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇，脂肪重新分布 四、药理作用 1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件 2. 抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 但同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合 抗炎作用特点： 作用强大 能抑制各种原因引起的炎症 抑制炎症全过程 抗炎不抗菌 抗炎作用机制 基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的受体（GC-R）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用 。（基因效应） 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成 激素结合区：在羧基端，能与激素特异性结合 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区 N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关 GR受体未活化时与热休克蛋白90 (Hsp90)、热休克蛋白70(Hsp70)及亲免疫蛋白（IP）组成复合体 HSP90（90KD）的作用：掩盖DNA结合区而使R处于无活性状态 GCS作用基本过程： GCS与GR结合后 Hsp90、Hsp70及IP被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分(GRE) 负性糖皮质激素反应成分(nGRE) 结合 相应转录增加或减少 改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用 抗炎作用的主要环节 抑制炎性介质的产生与释放 增加淋巴细胞合成脂皮lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与 LTs(趋化)生成减少 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 缓激肽(扩管)降解 抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症)： 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性，成纤维细胞增生，刺激 LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8，TNFα ,GM- CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应 抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 3.免疫抑制与抗过敏作用 免疫抑制作用机制 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理 抑制淋巴母细胞的增殖 使血液中的淋巴细胞减少 治疗剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫 对抗免疫反应所致炎症反应 抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等 4. 抗毒作用 提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放 降低体温调节中枢对内热原的敏感性 不能中和内毒素，对外毒素损害亦无保护作用 5.抗休克作用（超大剂量） 扩张痉挛血管和加强心肌收缩力 抑制某些炎性因子产生 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成 提高机体对内毒素的耐受力 6.对血液与造血系统的影响 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减