肿瘤免疫讲课要点分析.pptVIP

DC细胞疫苗 正在研究的肿瘤抗原疫苗有: 1) 黑素瘤相关抗原A3( MAGE-A3)疫苗; 2) BLP-25 脂质体疫苗Stimuvax，其靶点为黏蛋白-1( MUC-1) ; 3) 以MUC-1 和IL-2 的cDNA 制成的病毒载体疫苗TG4010，其靶点为MUC-1; 4) 重组人表皮生长因子( EGF) 偶联疫苗Climavax HPV疫苗预防和治疗宫颈癌。第一个图为预防的，第二个为治疗的 （1）抗体通过扰乱致癌基因的信号转导或形成免疫复合物将胞毒成分携至靶细胞（2）抗体的Fc 部分与免疫细胞的Fc 受体结合产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用( ADCC) 、抗体依赖性细胞的吞噬作用( ADCP) 和补体依赖的细胞毒作用( CDC) ，并摄取免疫复合（3）CTL) 可被抗体激活，抵抗肿瘤细胞，且激活并不依赖于T 细胞受体的特异性（4）而单抗可与抑制性受体结合，阻断其胞内的抑制型信号的转导，从而促进肿瘤免疫。 例如依普例单抗、 过继性细胞从早期的淋巴因子激活的杀伤细胞LAK 到肿瘤浸润的淋巴细胞TIL，再到CD8 + TIL，成分逐渐单一，特异性也越来越强，但大量高度特异性细胞输注并没有带来预期的临床效果。为使免疫治疗的作用得到充分发挥，未来细胞过继免疫疗法可能使用2 种或多种细胞的混合物，在保持较高特异性情况下，充分利用各种细胞间的协同作用。 TAM 在肿瘤生长及促进血管生长方面有重要作用。索拉菲尼及曲贝替定，其抗肿瘤机制分别与体内巨噬细胞表型及肿瘤相关巨噬细胞的数量相关，提示巨噬细胞也可成为过继性细胞的成分。 机体存在着多种免疫监视机制, 但肿瘤仍有可能在机体内发生并持续发展, 是因为肿瘤具有逃逸免疫监视的功能.(1)肿瘤细胞表面抗原可减少、减弱或丢失, 因而逃避了宿主的免疫攻击。(2) MHC-? 类抗原表达下降的程度与肿瘤的恶性程度及转移呈正相关(3)共刺激信号缺陷, 使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活, 不能激发起有效的抗肿瘤免疫应答。（4）肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性因子, 如TGF-B、IL-10、血管内皮生长因子( VEGF) 等,可抑制T 细胞的分化, 促进Th1-Th2 平衡向Th2漂移, 并下调T细胞黏附或/和共刺激分子的表达, 诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。（5）荷瘤状态下可诱导多种具有负向免疫调节功能的抑制性免疫细胞亚群在肿瘤局部的扩增和聚集, 与肿瘤的发生发展密切相关。这些细胞可强烈抑制具有抗肿瘤活性的免疫效应细胞,如MDSC。（6）表达FasL的肿瘤细胞能诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡, 而由于瘤细胞本身Fas表达的下调, 使淋巴细胞促肿瘤细胞凋亡的作用处于弱势, 此为肿瘤逃避机体监视而生长和转移的又一机制。总之，肿瘤细胞免疫逃逸的机制非常复杂,有些机制尚需进一步探讨, 且几种不同的机制具有协同作用。 免疫治疗以诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答，或通过改变固有免疫过程产生有效的杀伤性抗肿瘤应答，所以有效率比化疗低。 肿瘤免疫治疗疗效的出现时间相比于化疗一般较晚，而且有时可观察到已评定为PD 的患者在继续接受免疫治疗后出现疾病的改善。 两个标准的主要区别是（1）关于新发病灶，WHO只要出现新发病灶，不论既往其他病灶的情况均定义为进展，而irRC标准，则要求把新发病灶和既往病灶相加来综合评价疗效。2、irRC要求间隔至少为4周的连续两次检测肿瘤进展定义为进展，WHO的PD 只要检测到直径增加25%或有新病灶就是进展。 （1）肿瘤免疫治疗后的短期肿瘤负荷增加不一定是由于肿瘤生长所导致的，也可能是因为暂时的免疫细胞浸润，而这种情况往往发生在出现明显的抗肿瘤效应之前。此外，新病变的出现也可能来源于那些原先无法用影像学检测发现的微小肿瘤灶中大量T 淋巴细胞浸润所导致的局部炎症反应。 （2）如果肿瘤患者在初次评价时已达irPD，在病情没有急剧恶化的情况下仍需继续治疗并进行二次评价，因为肿瘤很有可能在irPD 确定后4 周内开始缩小，只有连续两次评价肿瘤负荷均有增加，并且大于25%才被认定为irPD。 （1）肿瘤免疫治疗后的短期肿瘤负荷增加不一定是由于肿瘤生长所导致的，也可能是因为暂时的免疫细胞浸润，而这种情况往往发生在出现明显的抗肿瘤效应之前。此外，新病变的出现也可能来源于那些原先无法用影像学检测发现的微小肿瘤灶中大量T 淋巴细胞浸润所导致的局部炎症反应。 （2）如果肿瘤患者在初次评价时已达irPD，在病情没有急剧恶化的情况下仍需继续治疗并进行二次评价，因为肿瘤很有可能在irPD 确定后4 周内开始缩小，只有连续两次评价肿瘤负荷均有增加，并且大于25%才被认定为irPD。 1虽然肿瘤免疫治疗通过激活机体的免疫反应发挥抗肿瘤作用，但患者接受免疫治疗后的临床疗效是否与免疫反应直接相关目