质量源于设计(QbD)在大环内酯类冻干制剂的配制-灌装-冻干工艺优化中的应用技术报告.docVIP

摘 要 研究背景：某大环内酯类冻干制剂是我公司已经生产20多年的产品， 该产品原来做工艺开发时并没有对关键物料属性、产品关键质量属性和关键工艺参数进行识别和研究，工艺参数的范围没有进行最优化研究，尽管按照现有工艺能够生产出符合质量标准的产品，但是产品的有关物质含量较高，波动较大。现有质量标准规定该产品中总杂含量≤5.0%，单个杂质含量≤1.0%。公司实际生产的产品批次之间总杂含量约在2.0%～3.0%波动，单个杂质含量约在0.3%～0.7%波动。通过市场反馈信息，杂质含量的高低和不良反应发生的概率和程度有一定相关性。 研究目的：本研究拟通过应用QbD方法优化该大环内酯类冻干制剂的生产工艺，解决产品有关物质含量较高、波动较大的问题。 研究思路：以预先设定的目标产品质量概况为研发的起点，描述产品现有工艺流程，评估API的关键物料属性和制剂的关键质量属性，基于工艺流程，评估影响关键质量属性的关键工艺步骤和关键工艺参数，通过实验设计（DOE），确认关键工艺参数的范围，建立设计空间，进而制定质量控制策略，优化生产工艺条件，达到降低制剂有关物质含量的目的。 QbD应用实践：本文以降低该大环内酯类冻干制剂的有关物质为研究目的，实践了QbD方法在实际工艺优化中的应用。包括：1）描述了目标产品的质量概况；2）描述了目标产品的优化前工艺流程；3）评估了API的关键物料属性和制剂的关键质量属性；4）基于工艺流程，评估确认影响关键质量属性的关键工艺步骤和关键工艺参数；5）通过实验设计（DOE），确认了关键工艺参数的最适范围；6）基于DOE，建立了设计空间；7）制定了日常生产的质量控制策略；8）实施产品生产工艺优化；9）评估了工艺优化带来的效益。 研究结论：通过应用QbD方法优化产品的配制、灌装和冻干工艺，公司达到了降低该大环内酯类冻干制剂的有关物质至预定范围的目的(总杂≤2.0%，单杂≤0.5%)，加深了对产品和工艺的理解和控制，显著提升了产品质量。通过对优化前、后的各20批产品质量进行统计，总杂含量从优化前的平均值2.45±0.27（%）降低到优化后的1.27±0.06（%），单个杂质从优化前的0.45±0.12（%）降低到优化后的0.30±0.04（%），根据T检验结果显示，优化后的产品质量较优化前有显著性差异。 关键词：QbD；冻干制剂；工艺优化 Application of QbD in Process Optimization during Preparation/Filling/Lyophilization of A Macrolide Lyophilized Product Abstract Background: A macrolide lyophilized product has been manufactured more than twenty years. The key material properties of API and the key quality properties of finished product were not identified and studied during initial product development, nor were the process parameters optimized. Although the product manufactured according to existing process complied with its specification, the level of related substances was relatively high and fluctuating. The product specification required that the total impurities be ≤5.0% and single impurity be ≤1.0%. The actual test result of total impurities was fluctuating between 2.0% and 3.0%, while single impurity between 0.3% and 0.7%. Based on the market statistics, the impurity content of the product was related to the reported incidence rate and severity of side effects. Objective: Applying the method of QbD to optimize the manufacturi