药物化学 3-1 3-2拟胆碱药和抗胆碱药要点.pptVIP

M受体拮抗剂对中枢作用大小顺序 分子上有氧桥的化合物，它的亲脂性比较强，它的中枢作用比较强，而托哌环上有羟基的化合物，由于他的极性增大了，他的中枢作用减弱了。 东莨菪碱分子中间有氧桥，他的中枢作用最强，樟柳碱虽然有氧桥，但他的莨菪酸的α位有一个羟基，所以他的中枢作用比东莨菪碱要弱，加上综合的影响，它的中枢作用比阿托品还要弱一点，山莨菪碱由于多了1个羟基，所以他的中枢作用最弱。 对中枢作用大小顺序：东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱。 刚才我们学习了拟胆碱药和部分的抗胆碱药，拟胆碱药作用于胆碱受体，产生拟胆碱作用和胆碱酯酶的抑制剂，延长乙酰胆碱的作用，抗胆碱药中间，我们介绍了M受体的拮抗剂中间莨菪碱、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱的结构差异和中枢作用大小顺序。 硫酸阿托品(Atropine Sulphate) 两部分组成：莨菪醇，莨菪酸，有2个手性C原子，但光学活性容易被外消旋化，成为外消旋体，在这结构中是由8个原子组成的一个双环化合物。化学名：（±）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物。 硫酸阿托品化学结构 有1个碱性的N原子，有较强的碱性，临床上通常制成硫酸盐，又叫硫酸阿托品，变成盐后性质比较稳定。在阿托品的结构中间有一个酯基，很容易被水解，生成莨菪醇和莨菪酸。他在中性和弱酸性条件下比较稳定，PH3.5-4 时最稳定，在制成注射剂时要注意调整好他的PH（保证其效度 ），同时加入一定的NaCl，作为稳定剂。另外，在6，7位的取代基不同，化合物有差异。 莨菪酸 莨菪醇 一 二 四 3 三 肾上腺素受体激动剂 局部麻醉药 第三章外周神经系统药物 (peripheral nervous system drugs) 拟胆碱药 抗胆碱药 3 五 组胺H1受体拮抗剂 外周神经系统 传入神经系统 传出神经系统 自主神经系统 运动神经系统 交感神经 副交感神经 节前神经 节后神经 节前神经 节后神经 胆碱能神经 肾上腺素能神经 胆碱能神经 胆碱能神经 胆碱能神经 运动神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。 化学递质--乙酰胆碱（ACh）生物合成及代谢 拟胆碱药 （Cholinergic Drugs ） 拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。 根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可分为作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂（如毛果芸香碱）和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂 （如毒扁豆碱、新斯的明等） 。 胆碱受体激动剂是直接作用于胆碱受体，使胆碱受体兴奋，而乙酰胆碱作用于胆碱受体以后，产生作用以后，胆碱酯酶会使乙酰胆碱水解，活性消失，如果我们抑制了胆碱酯酶，相当于说就增强了他对受体的活性，所以对胆碱酯酶的抑制剂，也是属于拟胆碱药。 用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血管痉挛性疾病等. 拟胆碱药临床用途 胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）； 一类称为烟碱受体（N受体）。 胆碱受体激动剂 由三个部分组成，一个是乙酰氧基的部分，一个是亚乙基桥部分，一个是三甲铵基阳离子部分。 乙酰胆碱结构 1. 三甲铵基的阳离子，是活性所必须的基团，如 果把这一部分的三甲胺基的基团加大(把甲基的位阻加大)，活性就会明显的减弱，即这个三甲基是必须的，加大了他的结构，活性就会减弱。 2.乙酰氧基部分，延长变成丙酰基或丁酰基，活性也会下降；把乙基上的H用苯环来代替或用较大分子量的基团来代替，会由拟胆碱活性变成抗胆碱活性；把甲基变成胺基（变成胺甲酰基），羰基的亲电性下降，不容易被胆碱酯酶水解，成为一类作用时间比较长的化合物。 乙酰胆碱构效关系 3. 中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加，它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解，可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的作用减小，而N样作用能够保留，如在左边除阻止酯酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用大大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在右边取代是N活性。 乙酰胆碱构效关系 结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子. 2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合