第八章外源化学物致癌作用解读.ppt

外源化学物致癌作用 第一节：概述 第二节：化学致癌过程 第三节：化学致癌机制 第四节：相关分子事件 第五节：化学致癌物分类 第六节：化学致癌物筛查的基本方法 第一节：概述 癌症直到19世纪仍是相对罕见的病种，这一点从癌症主要发生于老年人的事实可以得到解释。 随着人类平均寿命的延长，癌在影响人类健康方面占据重要位置。 第二节、化学致癌过程 外源化学物致癌过程是一个涉及多因素、多阶段、多基因突变累积、多（分子）事件的过程。 这一理论框架已经成为今日肿瘤研究中广为接受的研究基础和开发新的治疗药物和方法的着眼点。 细胞癌变多阶段学说 目前较公认的学说是化学致癌作用至少包括3个阶段：引发阶段(initiation)、促长阶段(promotion)和进展阶段(progression) . 1．引发阶段 或称启动阶段，为化学致癌作用的第一步骤。在细胞增殖分裂过程中，基因受到化学致癌物作用而发生突变，而这种突变又经细胞分裂增殖固定下来，并能传代。这就是引发阶段，即化学致癌物不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。它通常是一相对迅速的过程，化学致癌物对靶细胞DNA产生作用，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变，即成为突变细胞，或称为“启动细胞”(intitiated cell)。 细胞癌变多阶段学说 2．促长阶段 为化学致癌作用第二阶段，即促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段 。是癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。 3．进展阶段 为化学致癌作用的第三阶段，指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程，如生长速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变。 引发、促长和进展三个阶段是对化学致癌过程的基本划分。通常难以清楚地界定三个阶段，为了讲述或研究的方便分为三个阶段。 细胞癌变多阶段学说 第三节 化学致癌机制 肿瘤发病机制中两大学说： 基因学说（体细胞突变学说） 基因外学说：基因表达调控失常，基因并不一定发生突变 目前两学说走向统一 第三节 化学致癌机制 体细胞突变学说 遗传毒性致癌机制：外源化合物及其代谢产物主要与DNA发生作用，其结果是DNA加合物的形成。当然，DNA加合物形成并不一定导致肿瘤，其后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质。 原癌基因、癌基因和抑癌基因 病毒感染与肿瘤 第三节 化学致癌机制 原癌基因：指存在于正常细胞内，编码促进细胞生长物质的基因序列，是正常细胞基因组中不可缺少的一部分，与恶性肿瘤并无必然的联系　　　　 癌基因：由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因，是细胞中发生变异的一类基因 癌基因活化方式 点突变、基因扩增、染色体易位、癌基因甲基化改变 、基因过量表达 DNA修复基因 DNA repair gene 第三节 化学致癌机制 常见癌基因及癌蛋白－ras癌基因 组成：H-ras、K—ras、N—ras 编码高度同源的蛋白质，分子量均为21kDa，简称p21蛋白 正常情况下，p21蛋白起着将表皮生长因子(EGF)和胰岛素的刺激信号传入相应的靶细胞内的作用 正常ras基因变为癌基因的事件主要是点突变 第三节 化学致癌机制 抑癌基因：正常情况下存在于细胞内的调控细胞增生、分化另一类基因，抑癌基因的产物能抑制细胞生长促使其分化成熟 抑癌基因的失活可以引起细胞的转化和癌变 失活的方式：染色体缺失、点突变和甲基化 第三节 化学致癌机制 常见抑癌基因－p53抑癌基因 与人类肿瘤发病相关率最高的抑癌基因 失活方式：突变、缺失 p53的生物学功能 ： 　①调节细胞周期 ②诱导细胞凋亡 ③抑制细胞生长和促进细胞分化 ④与癌蛋白结合消除其致癌作用 第三节 化学致癌机制 常见抑癌基因－Rb抑癌基因 最早发现的一种抑癌基因 失活方式有丢失和点突变 RB蛋白的生物学功能： 　①促进组织细胞生长发育 　②抑制细胞增殖 　③调节基因表达 第三节 化学致癌机制 非突变致癌机制 基因调控异常致癌 细胞持久增生致癌 免疫抑制致癌 激素失衡致癌 受体介导致癌 第三节 化学致癌机制 要形成致命的肿瘤，细胞不仅必须提高自己的繁殖能力同时必须找到躲避死亡的途径。 机体免疫力低下常常使肿瘤有机可乘。如艾滋病患者容易出现肿瘤（ Kaposi肉瘤和淋巴瘤）。 机体对肿瘤细胞的免疫常常呈现“忽视”状态。 第三节 化学致癌机制 免疫逃避机制： 一、破坏免疫系统，形成免疫缺陷。如淋巴瘤（淋巴细胞逃脱凋亡命运，过度增生，免疫系统失衡）。 二、肿瘤抗原调变（自身建设）：肿瘤抗原的“封闭”或“覆盖”，肿瘤抗原的加工、处理和递呈障碍。 三、肿瘤抗体的低表达和加工：机体对肿瘤可产生细