糖肽类抗生素要点.ppt

（二）万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 MRSA和MRCNS(甲氧西林耐药凝固酶阴性菌)感染的治疗主要局限在万古霉素上，尤其是对MRSA多重耐药株，万古霉素是有效治疗的唯一选择； 最近，国外已有万古霉素耐药金黄色葡萄球菌的报道，但国内尚未有类似的发现。 （二）万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 值得注意的是：国外关于万古霉素对金黄色葡萄球菌最低抑菌浓度增高的报道，即出现万古霉素中等耐药金黄色葡萄球菌（vancomycin-intermidiate S.aureus，VISA），因此，由多重耐药的MRSA变迁为VISA，而引起的感染就会导致任何治疗无效； 现已证明，VISA均来自于MRSA。万古霉素耐药金黄色葡萄球菌的出现仅是时间问题，这可从图中万古霉素对MRSA的抑菌圈变化可以清楚地看到。 1994年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径的分布 1997年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径的分布 2000年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径的分布 二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制 细菌对万古霉素产生耐药性的机制是由于耐药菌能够产生一种分子结构不同于敏感菌的肽聚糖前体末端二肽，D-丙氨酰-D-乳酸、D-丙氨酰-D-丝氨酸，或D-丙氨酸，使万古霉素分子不能与之结合，而细菌能够照样合成其细胞壁，如图所示为D-丙氨酰-D-乳酸与万古霉素之间的氢键结合。 与敏感菌中的D-Ala-D-Ala结合 与耐药菌中的D-Ala-D-Lac结合 A：对糖肽类抗生素产生耐药性的肠球菌的肽聚糖前体的C-末端掺入有D-２－羟基丁酸和D-乳酸； B：掺入D-２－氨基丁酸的改变的合成途径； C：对糖肽类抗生素敏感的肠球菌的UDP-胞壁五肽的合成途径；末端为 D-ala-Dala； ：取代基 肽聚糖末端D-丙氨酰-D-乳酸的合成与万古霉素的作用 二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制 对细菌产生万古霉素耐药性的更为精细的作用机制的研究发现:vanA基因存在于被称为转座子或跳跃基因的Tn1546中； 这一转座子含有9个基因：其中二个编码与转座能力有关的功能；另外7个通常被称为万古霉素耐药基因的“vanA基因簇。 二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制 由vanA基因编码的蛋白包括VanS和VanR，这两种蛋白负责耐药性的诱导作用。其中VanS似乎是一种探头（sensor），以探测环境中是否存在有万古霉素，或更像是万古霉素对细胞壁合成的早期影响； 当VanS探测到环境中有万古霉素后就将信号传递给VanR，VanR是一种响应调节物（response regulator），这种调节物最终导致活化或启动其它有关耐药性的蛋白的合成，如VanH、VanA、VanX等。 二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制 当环境中存在有万古霉素或肽古霉素时，VanS上的组氨酸残基间接地产生自身磷酸化作用，然后该磷酸化残基被转移到响应调节物VanR的门冬氨酸的残基上； 最后，磷酸化的VanR作用于启动子（Pro），启动van基因簇的转录和对糖肽类抗生素产生耐药性的表达（如图所示）。 VanS和VanR的调节机制 细菌对万古霉素产生耐药性的作用机制 推测的VRSA的形成机制 第四节 具有抗耐药菌作用的新的糖肽类抗生素 一、达托霉素 ————化学结构 达托霉素由13个氨基酸组成，其中十个氨基酸组成一个氨基酸环，另有3个氨基酸排列成线状，这三个氨基酸末端的L－色氨酸接着一个十碳癸酸。 一、达托霉素 ————作用机制 达托霉素的抗菌机制与糖肽类抗生素的作用机制不同， 它可扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的磷壁(酸) 脂质（LTA）的生物合成，改变细胞质膜的性质； 另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀灭细菌的目的； 也有报道是其与细胞膜的结合，导致膜电位的降低，从而破坏胞内RNA和DNA的合成，最终抑制细菌生长。 该抗生素的抗菌活性为浓度依赖性的，并受到pH和离子化钙浓度的影响。 一、达托霉素 ————抗菌活性 达托霉素具有在体外抗绝大多数的临床革兰阳性菌的作用； 主要用于耐药菌，如耐万古霉素肠球菌（VRE），耐甲氧西林金葡菌（MRSA），糖肽类中等敏感的金葡菌（GISA），凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）和耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）的感染，对于这些耐药菌可选择的抗生素很少； 一、达托霉素 ————抗菌活性 达托霉素的抑菌活性如下：对MRSA（MIC50=0.25～2μg/ml），青霉素耐药肺炎链球菌（MIC50＝0.03～1μg/ml）具有极好的活性； 对甲氧西林敏感和耐药金葡菌的MIC/MBC为0.5/0.5μg/ml，对万古霉素中度敏感