支气管哮喘与Th1-Th2失衡研究进展.docVIP

支气管哮喘与Th1/Th2失衡研究进展 作者：李利清，霍莉莉，张新光，虞坚尔 【关键词】 哮喘 ［关键词］哮喘; T淋巴细胞, 辅助诱导; 白细胞介素类 　　Progress in research on relationship between bronchial asthma and Th1/Th2 imbalance 　　许多研究表明，哮喘是一种免疫性疾病，其中T淋巴细胞控制着炎症反应［1］。近年来的研究认为辅助性T淋巴细胞（T helper cell, Th）两种亚型Th1、Th2的失衡是哮喘发病的重要机制［2］。Th1和Th2之间存在着交互调节的关系［3］，即Th1/Th2功能平衡。 　　1Th1/Th2平衡 　　1986年，Mosmann等［4］发现小鼠的CD4+T细胞株按产生细胞因子的类型和生物学功能，可分为Th1和Th2两种类型。之后，Maggi等［5］发现，人类也有类似小鼠的Th1和Th2亚群。 　　1.1Th细胞的产生 Th1和Th2是由同一Th前体细胞群分化而来，这种前体细胞可能属于尚未接受抗原刺激的静止Th细胞，被命名为Th0，它们分泌细胞因子，既产生IL2，又产生IL4。正常机体中，Th0按一定比例向Th1和Th2分化。Th2主要介导体液免疫应答，辅助B细胞合成IgE，主要负责非吞噬作用的宿主防御功能；Th1主要介导细胞免疫应答和迟发性超敏反应（炎症反应），并辅助B细胞产生与吞噬作用有关的抗体（IgM、IgG、IgA），但不产生IgE。两者以相互拮抗和自身促进的方式形成复杂有序的细胞因子网络，分别行使各自不同的生理功能，调节正常的免疫应答［6］。Th1和Th2之间的动态平衡对维持机体的正常功能十分重要［7］。 　　在完成分泌细胞因子的功能后，部分Th细胞逐渐凋亡，部分演变为记忆性T细胞。这些记忆性T细胞可长期存在，并维持Th1或Th2细胞形态和功能，再接受同种抗原刺激后，可分泌同种细胞因子。因此，一旦抗原特异性的Th2介导的免疫应答形成，可在肺等炎症部位长期存在［8］。 　　1.2Th细胞分化的基因调控 尽管对Th1、Th2细胞产生的分子机制仍未完全阐明，但近来的研究认为，对影响Th1、Th2分化的细胞因子微环境可以在转录水平进行调控，包括染色体重排、组织特异性转录因子及靶基因的激活［8］。Th1和Th2的分化方向受其特异的基因序列调控，不同的细胞因子、抗原种类和浓度及协同刺激分子决定了不同调控序列的激活，这一过程严格地受特异的转录因子的调节。表达于T淋巴细胞上的T盒(Tbox expressed in T cells, Tbet)、干扰素调节因子1 (interferon regulatory factor 1, IRF1)、信号转导与转录激活因子4（signal transducer and activators of transcription 4, STAT4）等是控制Th1分化的转录因子，它们可能通过结合目的基因的特异位点，诱导IL2、干扰素γ(interferon γ, IFNγ)等Th1细胞因子的基因表达或抑制IL4、IL10等Th2细胞因子的基因表达，从而驱使其向Th1功能分化偏移。而GATA3、STAT6等是控制Th2分化的转录因子，调节Th2细胞因子的基因表达，驱使其向Th2功能分化［9］。 　　Agarwal等［10］在研究T细胞亚群特殊细胞因子基因表达时提出，Th1或Th2细胞的分化主要通过两个步骤：一是T细胞在抗原刺激下，染色体结构发生重排，使Th2特异性转录因子GATA3接近转录的DNA序列；二是这些组织特异性的转录因子协同其它转录因子，如活化转录因子活化蛋白1 (activator protein 1, AP1)和活化T细胞核因子 (nuclear factor of activated T cell，NFAT)，诱导Th2细胞基因转录。NFAT也被证明可激活IL4的启动，在Th1和Th2中都存在。AP1在许多类型的细胞中都有表达，被证明在Th2源性细胞因子基因表达中起重要作用；在接下来的过程中，记忆性或效应T细胞在接触抗原激发后，转录因子如AP1快速诱导和协同已存在的转录因子如GATA3，激活Th2细胞内的IL4、IL5及IL13的基因转录。 　　GATA3是Th2细胞分化及Th1和Th2平衡的关键调节因子。GATA3作为转录因子，属于GATA转录因子家族。可结合WGATAR (W=A/T; R=A/G) DNA序列，WGATAR序列是进化上高度保守的锌指结构。GATA家族共有六个成员（GATA1~GATA6）。静止期Th细胞表达低水平的GATA3 mRNA，但GATA3在Th2细胞分化过程中，表达迅速上调，而在Th1细胞分化过程中下调［11］。Siegel等［1