药物性肝损伤详解.pptVIP

概念 药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其代谢产物引起的肝损伤； 可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往有基础肝脏疾病的患者中； 常发生在用药后5-90d。 DILI的流行病学 目前已知有1100多种药物可引起DILI DILI占药物不良反应的6% 在我国，DILI约占黄疸住院病人的2%～5%； 约占“急性肝炎”住院病人中10%； 在老年肝病中可达20%以上； 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% DILI的流行病学 在美国，DILI占住院患者的3%左右，在引起急性肝衰竭并导致死亡的第一位因素中约占50%，同时也是常见的上市后药品退出市场应用的原因之一； 此外部分研究表明转氨酶升高的成人中有10%-50%由药物引起。 DILI的流行病学 美国疾控中心资料显示，近5年美国每年发生急性肝衰竭（AHF）1600例，对乙酰氨基酚所致的DILI占41%，在引发小儿AHF的病例中，其高居第二位；抗生素则是非对乙酰氨基酚所致的DILI的主要原因； 在亚洲，中草药是最常见的引起DILI的原因； 接受药物治疗患者住院期间约1%可发DILI。 DILI的流行病学 英国的一项多中心的关于儿童急性肝衰竭的报告提示，由药物所致者占19%。 WHO个案安全性病例报告数据库（Vigibase）报道在儿童急性肝衰竭中，因药物原因导致者占20%。 常见肝损伤药物 常见肝损伤药物 1、国外报道常见引起肝损伤药物为对乙酰氨基酚、抗生素、NSAID、胺碘酮、抗结核药； 2、大陆主要为抗生素、解热镇痛药、抗结核药、中草药、抗肿瘤药； 3、美国引起急性肝炎的药物中，对乙酰氨基酚约占半数，同时也是引起肝损伤、肝移植的第一位原因； 4、大陆引起重型药物性肝损害的药物分别是中药、抗结核联用药、抗生素； Liver Int 2007; 27: 465-474 实用医技杂志2008；15:1728-1730 DILI临床特点（1） 1、临床表现不典型、实验室检验无特异性，与药物关系较为隐蔽，用药后出现症状的时间差异性较大。 2、临床表现多样，不具有特异性，其表现与急性病毒性肝炎、胆囊炎、PBC、AIH等可能相似； 3、从无临床症状只有转氨酶升高到暴发性肝衰竭都可以出现，临床最常见的类型是急性肝炎； 4、应根据可能的临床线索早期识别。 临床特点（2） 根据药物和肝脏的特点，DILI可分为两大类： 1、可预测性：也称本质性肝损伤，可复制动物模型，肝损伤的发生和严重程度与药物剂量呈正相关，潜伏期短，如对乙酰氨基酚、氨甲喋呤等； 2、不可预测性：也称特异性肝损伤，其发病不可预测，不能复制动物模型，肝损害与药物剂量无关，潜伏期长短不一，常发生在用药后5-90d，任何药物都可能发生。 Gut 2009;58:1555–1564 不同药物引起的肝损伤类型 DILI的基本发病机制 1、中毒性肝损害 直接损害 间接损害 免疫介导性肝损害 炎症反应 线粒体失能 2、机体对药物的特异质反应 药物和代谢产物的直接作用（1） （一）直接损伤 （1）正常情况下经过 CYP450 催化后失活的药物，因种种原因导致 CYP450 活性降低或消失的情况下，那些未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒。药物本身对 CYP450 的抑制是产生这类中毒的最常见因素； （2） CYP450代谢产物与细胞大分子如蛋白质等相互作用，可导致蛋白质结构破坏、失活，脂质过氧化、DNA损伤等； （3）活性代谢产物还可能破坏离子梯度，使钙离子转运障碍；还可能损伤线粒体蛋白，抑制ATP合成，致肝细胞脂肪变性等，这些细胞损害最终导致肝细胞坏死、凋亡、甚至肝衰竭。 药物和代谢产物的直接作用（2） （二）间接损伤 主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变导致，根据干扰代谢的环节不同，分为