抗恶性肿瘤讲解.ppt

第十五章 抗恶性肿瘤药antineoplastic drugs 抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一 抗恶性肿瘤药 三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 抗恶性肿瘤药从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展，包括肿瘤细胞诱导分化剂等 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展 第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础 抗恶性肿瘤药的分类 根据药物化学结构和来源 根据药物抗肿瘤作用的生化机制 根据药物作用的周期或时相特异性 根据药物化学结构和来源分类 －烷化剂 氮芥 环磷酰胺 －抗代谢物 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 巯嘌呤 －抗肿瘤抗生素 丝裂霉素 博莱霉素 －抗肿瘤植物药 长春碱 喜树碱 三尖杉碱 －杂类 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 －干扰核酸生物合成 －直接影响DNA结构与功能 －干扰转录过程和阻止RNA合成 －干扰蛋白质合成与功能 根据药物作用的周期或时相特异性分类 －细胞周期非特异性药物 CCNSA cell cycle nonspecific agents －细胞周期特异性药物 CCSA cell cycle specific agents 抗恶性肿瘤药的药理作用机制 细胞生物学机制 生化机制 细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点 －与细胞增殖有关的基因被开启或激活 －与细胞分化有关的基因被关闭或抑制 药物作用 －诱导肿瘤细胞分化 －抑制肿瘤细胞增殖 －诱导肿瘤细胞凋亡 肿瘤的三种细胞 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） －增殖细胞群 －生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害 －增殖细胞群：按指数进行分裂增殖细胞群 －生长比率 growth fraction，GF 处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率 GF值越大，对药物的反应越敏感（如白血病） 小 不敏感 实体瘤 周期非特异性药物 CCNSA －能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞，如烷化剂、抗肿瘤抗生素等 －CCNSA对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞 －剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加 周期特异性药物 CCSA －仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感，如作用于S期的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类 －CCSA对肿瘤细胞的作用较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用 －剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 －干扰核酸生物合成 －直接影响DNA结构与功能 －干扰转录过程和阻止RNA合成 －干扰蛋白质合成与功能 【药理作用】 环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。本品为抗肿瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。 【药代动力学】 片剂口服易被吸收，约一小时后血药浓度达最高峰，可通过血脑屏障。在肝脏代谢活化血浆Ｔ1/2为4～6.5小时，50～70％在48小时内通过肾脏排泄。 注射用无菌粉末：静脉注射后血浆半衰期为4～6小时，50～70％在48小时内通过肾脏排泄，其中68%为代谢产物，32%为原型药物。 【适应证】 1.恶性淋巴瘤，急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤；对乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤及各种肉瘤也有一定疗效。 【禁忌证】 （1）骨髓抑制、感染、肾功能者禁用或慎用。 （2）对本品过敏者禁用 （3）妊娠及哺乳期妇女禁用。 【剂型和规格】 （1）片剂：50mg。 （2）注射用无菌粉末： ①100mg； ②200mg； ③500mg。 【贮存】避光密闭，30 ℃以下保存 【药代动力学】 本品部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，T1/2α为1小时；T1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。 【不良反应】 （3)大剂量应用