药学导论第4章-药物化学分析.pptVIP

先导化合物的发掘 不一定是优良药物 过去是随机、偶然、一药多筛 近年则以生物活性成分的分离、组合化学方法、大分子设计、代谢过程、生命基础过程以及化合物活性多样性研究分析，拼合得到新的结构类型 。 提供具有特定药理作用的新结构类型——线索物质（在药效学、药动学、药学方面有缺点或不足，存在一些不良反应） 从天然生物活性物质中获得 生命基础过程研究中发现先导物 由药物的临床副作用观察发掘先导物 基于药物的体内生物转化发掘先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 其他方法 先导化合物的发掘 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 如：青蒿素（Artemisinin）→ 蒿甲醚（Artemether） 可卡因（Cocaine） → 普鲁卡因（Procaine） 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同 青蒿素 Artemisinin 黄花蒿 Artemisia annula 蒿甲醚 Artemether 生物利用度较低 复发率高 青蒿素 生命基础过程研究中发现先导化合物 以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发 基于生物大分子结构或作用机理 5－羟色胺受体激动剂 脑内5-HT水平降低会引起偏头痛 变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性 5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛 基于临床副作用观察产生的先导物 磺胺异丙噻二唑 甲苯磺丁脲 治疗糖尿病的药物 Promethazine异丙嗪（抗过敏药） Chlorpromazine 氯丙嗪（安定） Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张） 异丙嗪的镇静作用 基于生物转化发现先导物 抗疟药环氯胍 同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度 组合化学的方法产生先导物 合理药物设计 （Rational drug design） 合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法。 Structure-based drug design Mechanism-based drug design 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 先导化合物的优化 先导物优化的一般方法 生物电子等排原理 前药设计方式 软药设计方式 先导物优化的一般方法 剖裂：将先导物剖析成两个或数个亚结构 拼合：合成比先导物或药物结构更复杂的类似物，但仍保留期生物活性 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 孪药：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接 剖裂物－简化复杂结构 拼合物—引入烯键 作用相似，时间缩短 拼合物—合环和开环 作用增强 双分子孪药 生物电子等排原理 诱导效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力 共轭效应 分子中存在的?－?共轭或p－?共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动 总之，由于某些参数的相近或相同，导致了具有相近的生物活性。 前药设计方式 活性药物经化学结构修饰后，转变为无活性的化合物，进入机体后经生物转化之后产生生物活性。 二氢青蒿素 蒿甲醚 其抗疟作用为青蒿素的10～20倍 甲酸酯化 前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性 软药设计方式 指一类本身有治疗作用或生物活性的化合物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。以减少药物的毒副作用，提高治疗指数和安全性。 软药不同于前药，软药本身是有活性的。在体内产生药理作用后， 经一步酶促反应失活，不会形成有毒的活化中间体，缩短了药物 的体内过程，因而使活性与毒性得以分开，提高了治疗指数。 依碳氯替波诺：新型皮质激素类药物，抗角膜炎和抗过敏。 1997年美国上市，软药的典型代表。 第七节 药物化学进展 合理药物设计的基本条件 ?????了解疾病的生理基础 ?????一个明显的化学开始点 ?????可测