06-chapter-10芦氟沙星分析报告.ppt

第六章（教材第十章）芦氟沙星的生产工艺原理 第六章 芦氟沙星的生产工艺原理 第一节 概 述 第二节 合成路线及其选择 第三节 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程 第四节 芦氟沙星的生产工艺原理及其过程 第五节 进一步提高芦氟沙星的产品质量 第一节 概 述 芦氟沙星(Rufloxacin)化学名： 9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸 物性：类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；熔点为300℃~301℃；在氢氧化钠溶液中易溶，在水或乙醇中微溶。 芦氟沙星的抗菌作用机制：与其它氟喹诺酮类抗菌药一样，通过抑制细菌的DNA螺旋酶，使细菌的DNA合成受阻而起杀菌作用。 芦氟沙星适用症：肺炎、急慢性支气管炎、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻等。 常见的不良反应：有胃肠道反应，如消化不良、恶心等；神经系统反应，包括神经过敏、头痛、头晕、失眠、震颤及疲劳，可引起过敏反应，影响机体的反应机敏性。 喹诺酮类药物的发展： 第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸(10-3)和吡咯米酸(10-4)，它们仅对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用，而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性。此类药物的特点为与其它抗生素之间无交叉耐药作用。 第二代喹诺酮类药物的代表药物为西诺沙星和吡哌酸，此类药物只对革兰氏阳性菌有作用 第二节 合成路线及其选择 先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环 然后引入哌嗪基的合成路线 喹诺酮酸的化学结构，用类型反应法合成。10-位的4-甲基-1-哌嗪基，先合成喹诺酮酸环上具有氯原子或氟原子的化合物后，再置换氯原子或氟原子而引入哌嗪环。 ∴卤代苯并噻嗪(10-17)或(10-18)以及9-氟-10-卤代-7-氧代2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸(10-19)或(10-20)是合成芦氟沙星的关键中间体 途径一：先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环，然后引入哌嗪基。 (一) 卤代苯并噻嗪的合成: 2. 以2,3,4-三氯硝基苯为原料 3. 以2,3,4-三氟硝基苯为原料 (二) 芦氟沙星的合成 ∵噻嗪环上S原子的电荷比较丰富使10位碳原子的正电性降低，则取代反应主要发生在9位。 ∴在甲哌化前用四醋酸铅将硫原子氧化成亚砜使硫原子上的电荷偏向氧原子，通过共扼效应增加10位碳原子的正电性，因而活化了10位的卤原子，有利于N-甲基哌嗪上氮原子对碳原子的亲核进攻，而抑制了对9位碳原子的亲核进攻。 但这样处理的收率不高，而且甲哌化反应后用三氯化磷(PCl3)脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜物无法除尽，严重降低了产品质量，需反复处理甚至用柱层析才能提纯。此工艺的总收率约21.9%。 结合我国的实际情况，以2,3,4-三氟硝基苯为原料的一条简便合成路线: 途径二：先引入哌嗪环，再合成喹诺酮酸环和噻嗪环 的合成路线 第三节 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程 一、2,3,4-三氟硝基苯的制备 以2,6-二氯苯胺为原料，经Schiemann反应制得2,6-二氯氟苯，再经硝化、氟化反应制得2,3,4-三氟硝基苯。 反应条件及影响因素 ∵重氮盐不稳定，温度稍高即发生分解，∴应严格控制重氮化反应温度。一般应控制在-5℃左右。 2,6一二氯苯胺(10-37)与盐酸的投料摩尔比约为1:2.5。芳胺充分溶解后，滴加亚硝酸钠水溶液∵反应放热，滴加速度不能太快，并要充分搅拌，以免产物受热分解。 2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(10-39)的热分解必须在无水条件下进行，否则会分解为酚类(10-40)和树酯状物。 2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(10-39)的热分解反应为放热∴反应初期的加热速度不能太快。当分解反应开始时，应停止加热或减少供热量，使分解反应能够平稳地进行下去。若反应过于剧烈，可用低温导热油冷却。反应后期可逐渐加大供热量，直至不再有氟化硼的烟雾释出为止。生成的氟化硼烟雾必须用碱液吸收，以免造成环境污染。 ②工艺流程 2,6-二氯氟苯(10-38)的生产工艺流程如图10-1所示。 将2，6-二氯苯胺(10-37 )和盐酸加入反应釜，启动搅拌器，在冰盐水冷却下滴加亚硝酸钠水溶液，控制反应温度不超过-5℃。滴加完毕，维持-5℃以下继续反应1h;加入40%的氟硼酸，搅拌反应1h后至反应终点。 过滤得白色粉状固体，依次用冷水、乙醇洗涤，抽干后得2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(10-39),熔点为235℃。 将2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(7-39)加入热解釜，缓缓加热