第四章_多肽蛋白药物和基因转运载体材料要点.doc

第四章 多肽蛋白药物和基因转运载体材料 第一节 多肽蛋白药物的特点 多肽和蛋白质广泛存在于生物体内，具有多种多样的生理生化功能，也是一大类具有药用价值的生化物质。多肽类药物通常是指多肽类激素，一般将少于90个氨基酸残基组成的蛋白质列入多肽范畴（分子量在10KDa以下），但是超过20个氨基酸残基的多肽与蛋白质之间并没有明显的界限，有学者将胰岛素（由51个氨基酸残基组成）当作是最小的蛋白质。蛋白质是一切细胞、组织、器官的基本组成部分，是生命的物质基础，人们对它的研究开始于19世纪中叶。蛋白质由大约20种氨基酸按照不同的顺序排列组合而成，氨基酸的排列顺序决定了蛋白质千变万化的四级结构，从而也决定了某个特定蛋白质与众不同的理化特性与生理功能。自然界存在的多肽，除了有些是蛋白质降解外，体内已知的活性多肽主要是下丘脑、垂体、胃肠道等产生的多种具有特殊生理的激素。 通常情况下，多肽在人或动物体内浓度很低，在血液中一般为 10-10～10-12 mol/L，但是其生物活性很大，生理作用很强，在调控细胞生长、维持内环境稳定方面起到了重要作用。如生长激素、胰岛素等。多肽及蛋白质作为药物应用于临床同样具有这一特点，例如粒细胞集落刺激因子，通常每天应用75微克，连用三天左右就可起到明显的升白细胞作用。干扰素也是如此，在治疗带状疱疹时，短期使用（通常三天）就可见到显著的抗病毒效果。 稳定性影响蛋白质分子活性的结构因素主要为氨基酸及其排序、末端基团，肽链和二硫键位置等。外，二维、三维结构也同样影响生物活性。脱酰胺变性、吸附、聚集或沉淀、、体内半衰期短清除率高易受体内酶、细菌以及体液的破坏多肽类药物在血液中的半衰期一般很短，静脉注射后很快就被清除或降解?－干扰素静脉注射半衰期约1.5小时，?－干扰素约为70分钟，?－干扰素则不足30分钟。 生物膜透过性差多肽及蛋白质的分子量常为数千至几十万，颗粒，不能透过半透膜。非注射给药生物利用度低多肽药物非注射给药生物利用度低，一般都仅为百分之几，如狗口服亮丙瑞林醋酸酯的生物利用度低于3％。多肽药物、多肽IL-2）的患者有52%产生了抗IL-2抗体，与此同时，皮下注射IL-2的患者中有47%产生了抗体。此外，临床常用的干扰素以及集落刺激因子都有不同的免疫原性。 可作为其它药物的载体 多肽药物（如对靶细胞具有导向作用的单克隆抗体）如果连接上放射性核素或者毒素，则可将特异性地集中在部位,大大降低毒素副作用。L－天冬氨酸作为地塞米松载体治疗大肠功能紊乱的应用前景，结果显示聚L－天冬氨酸对于特异性结肠药物释放是合适的载体。因此，多肽蛋白质药物本身可以作为其它药物的载体。 第二节 多肽蛋白药物对载体材料的要求 随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现目前已有种重要治疗药物上市。生物技术药物研究的重点是应用重组技术开发可应用于临床的多肽酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。、、、非注射给药生物利用度低正常细胞和组织无损害或抑制作用代谢成无毒物质，并排出体外代谢成无毒物质，并、排出体外理化、?-环糊精包含物改善药物在内的转运过程很快就被清除或降解通过改变脂质体的面积大小、表面电荷、组成成份，可以改变脂质体在给药位的消除速度以及进入靶区的速度维持较长时间、、、 随着生物技术和基因工程的飞速发展，越来越多的蛋白质多肽药物在重组DNA技术的帮助下被合成出来。这些重组蛋白是天然多肽蛋白质的化学复制品，并具有与其几乎完全一致的生理生化功能和药理学特征。虽然小剂量的重组蛋白在动物实验中显示出极大的特异性的生理活性，但是其中许多药物还不能应用于临床。如果口服给药，这些多肽蛋白质很快就被胃肠道的蛋白水解酶降解。如果静脉或者肌肉注射，由于其生物半衰期短，患者常常需要重复给药，这很难被患者接受并且要承担感染的风险。因此，发展不同的药物制剂，特别是口服给药制剂，已成为目前多肽蛋白质药物发展的方向之一。而发展不同的药物制剂就必须要发展与之相应的不同的载体材料。多肽蛋白质药物常用的载体材料有： （一）胶原 胶原（collagen）是人们熟知的一种蛋白质，是脊椎动物的基本结构物质，也是哺乳动物体内含量最多的蛋白质。它由纤维母细胞合成，相对分子量约300Kda，结构特征为三条多肽链相互缠绕，在组织和器官的形成以及细胞功能的表达方面都具有非常重要的作用。迄今为止，已经报导的胶原类型有大约19种。 1.特点 胶原作为多肽蛋白质药物载体材料具有易塑形、、、、））））））））））））、、、、3．以胶原为材料的多肽蛋白质药物递送系统 （1）在组织工程中的应用：在组织工程中，常常需要用到生长因子，如修复骨的缺损。通常在骨缺损修复中采用的生长因子载体材料为钙磷陶瓷、、、）、）、））PH3.0的缓冲液中膨胀成为海绵。胶原海绵具有海绵吸水的特性，能够吸收大量