碳氮键的合成.ppt

Michael反应历史背景简介 Michael反应是美国化学家Arthur Michael于1887年发现的。 早在1883年，Komnenos等人已经报道了第一例碳负离子与α，β-不饱和酯的共轭加成反应。但是，直到1887年Michael发现使用乙醇钠可以催化丙二酸二乙酯与肉桂酸乙酯的1，4-共轭加成，对该类反应的研究才得以真正发展。此后 Michael又系统地研究了各稳定的碳负离子与α，β-不饱和体系进行的共轭加成反应，并在1849年报道了缺电子炔烃也可以与碳负离子发生类似的反应。 Michael反应的定义 Michael反应是指在强碱作用下稳定的碳负离子与α，β-不饱和羰基化合物共轭加成反应。因此该反应也可以被称为Michael加成反应或者Michael缩合反应，在该反应中可以生成碳负离子的底物被称为Michael 给体，带有与拉电子基团共轭的烯烃或炔烃底物被称为Michael受体，反应产物也被称为Michael加成产物。现在人们把任何带有活泼氢的亲核试剂与活性π-体系发生共轭加成的过程统称为Michael反应。 Michael反应的机理 碳－碳双键上有吸引电子的取代基时，其亲电性减弱而亲核性加强，能够接受亲核试剂的进攻。 在强碱作用下稳定的碳负离子与α，β-不饱和羰基化合物共轭加成反应。 反应机理 Michael反应的机理 Micheal反应举例 碱只作为催化剂，反应是可逆的。活化基团除了使碳－碳双键上的电子密度减小，容易接受亲核进攻外，还能使负离子带来的电荷更加分散，使反应能以合理的速度进行。 丙烯腈容易与含活性氢的氨、伯胺、仲氨、酰氨、酰亚胺、醇、酚以及含活性α 氢的醛、酮、丙二酸酯等起加成反应，生成的产物中含有氰乙基基团，一般称为氰乙基化反应（cyanoethylation）。 Michael反应在天然产物和药物合成中的应用 （+）-Dihydromevinolin的全合成 （+）-Dihydromevinolin是从红曲霉菌的发酵液中分离得到的天然产物可以用作HMG-CoA还原酶的抑制剂，可用于生产降血脂药物。 （+）-Dihydromevinolin的全合成 （-）-Baclofen的全合成 （-）-Baclofen是GABAB受体的强激动剂，其药名称为巴氯芬。它已经有30多年的临床应用，用于治疗由于脑部或脊髓损伤引起的肌肉痉挛 肌张力障碍和多发性硬化症等疾病。 2005年，Takemoto等人使用对氯苯甲醛为原料成功进行了（-）-Baclofen的全合成。其反应过程如下： 作业：1、写出盖布瑞尔合成反应的通式。 2、Aabriel合成、Delepine反应都是用来合成伯胺类结构的。 3、选择合适的原料及试剂，根据C—N键形成的方法，写出盐酸丁卡因的一条合成工艺路线。 4、在醇和胺反应形成新的C—N键的反应中，醇的反应活性很低，如果把醇羟基转变成磺酸酯或对甲苯磺酸酯，就容易和胺发生取代反应生成新胺。 5、据C—N键形成的方法，选择合适的原料及试剂，合成脑梗死治疗药依达拉奉。 6、据C—N键形成的方法，选择合适的原料及试剂，合成咖啡因。 7、据C—N键形成的方法，选择合适的原料及试剂，合成氯美扎酮。 8、据C—N键形成的方法，选择合适的原料及试剂，合成 甲哌卡因。 9、 写出以上反应的产物，并表明反应类型。 10、据C—N键形成的方法，选择合适的原料及试剂，合成三氯噻嗪。 11、据C—N键形成的方法，选择合适的原料及试剂，合成冠脉扩张药乳酸普尼拉明。 12、Eschweiler-Clarke反应常用来进行哌嗪氮原子上甲基化。 13、 写出以上反应的产物，并表明反应类型。 14、据C—N键形成的方法，选择合适的原料及试剂，合成盐酸苯海索。 15、据C—N键形成的方法，选择合适的原料及试剂，合成精神神经疾病治疗药盐酸氯丙嗪。 醛或酮和伯胺反应得到的亚胺可以被分离出来，而如果想合成胺，就不分离亚胺直接进行催化还原。 兰尼镍（Raney nickel），是一种由带有多孔结构的镍铝合金的细小晶粒组成的固态异相催化剂，它最早由美国工程师莫里·兰尼在植物油的氢化过程中，作为催化剂而使用。 醛或酮和羟胺缩合得到醛肟或酮肟，经过还原也得到胺。 酮或醛和羟胺或胺的缩合反应在药物合成中应用非常广泛，如用于合成氯氮卓 (chlordiazepoxide)、硝西泮(nitrazepam)、三氯噻嗪 (trichormethiazide)等药物。 氯氮卓：治疗焦虑、恐惧、失眠等。 硝西泮:抗焦虑药、抗惊厥药。 三氯噻嗪 :用于各种水肿（以对心脏性水肿疗效较好）、各期高血压及尿崩症。 4-氨基-6-氯