砷与地方性砷中毒解析.ppt

As砷与地方性砷中毒Endemic Arseniasis 砷元素与砷化合物 砷是一种自然存在的元素,在常见微量元素中排在第20 位,存在于地壳,广泛分布于环境中 砷主要有3 种原子价(-3, +3, +5) 。 三价砷(As3+) 和五价砷(As5+) 广泛存在于自然水体中, 都是可溶的。 在氧化环境条件下五价砷类更稳定和占优势,而在还原环境下以三价砷为主。 砷可以被微生物、人类和动物甲基化为单甲基砷酸和二甲胂酸、三甲基砷氧化物。 三价化合物一般比五价化合物毒性大,其中毒性最大的是胂气体。 存在的有机砷化物一般无毒性。 砷的用途 砷可以用于硬化合金和生产半导体、颜料、玻璃制品、杀虫剂、灭鼠剂和杀霉菌剂 还可以作为治疗某些疾病(例如昏睡病、慢性髓细胞样白血病) 的药品成分 砷的吸收与排泄 可溶性砷化物可在胃肠道被吸收(吸收率95~97%),并经由肾脏(例如As5+,有机砷)排出。 砷的生物半减期约30h以上，排泄缓慢。 三价砷(As3+) 从体内经甲基化和非甲基化砷(As5+和As3+) 经尿液排泄。 甲基化砷类是由于无机As3+和As5+在活体内连续还原形成的,在肝脏它们转化为MMAA(单甲基亚砷酸、单甲基砷酸)、DMAA (二甲基亚砷酸、二甲基砷酸),并解毒 “解毒后”的MMAA 和DMAA 对人类和动物有毒 砷酸盐还原酶、单甲基砷酸盐还原酶 砷的运输与分布 血液：约95%与血红蛋白中的珠蛋白结合 As3+：富含巯基的组织，肝、肾、脑 As5+：骨骼，以砷酸盐取代磷酸盐 细胞内：内质网胞液溶酶体线粒体细胞核 易蓄积于：皮肤、指（趾）甲、毛发，因角蛋白含量高 砷的毒性 砷通过与蛋白和酶的巯基相互作用(使蛋白质和酶在细胞内变性) 以及增加细胞内的活性氧簇引起细胞损伤而产生毒性。 砷可以阻碍必要酶的作用及其在细胞内的转录过程,最终导致人体多系统非癌病变相继发生。 例如,三价甲基化砷诱导的氧化应激抑制了谷胱甘肽( GSH) 还原酶及细胞保护机制抗氧化的硫氧还蛋白还原酶。 砷的毒作用 亚砷酸可抑制人体内超过200 种酶。 由于砷酸具有与磷酸盐相似的结构,它可替代体内的磷,因而导致多年的骨骼内磷被替换。 砷化物中毒性最高的是胂,它可引起红血细胞溶血,进而导致溶血性贫血,它是引起少尿型肾衰竭的主要原因。 砷还可以减缓DNA的修复过程,因此增加了人体对癌(例如皮肤癌) 及一些非癌疾病的易感性。 最容易受到砷抑制的酶 As3+：转氨酶，丙酮酸氧化酶，丙酮酸脱氢酶，磷酸酯酶，细胞色素氧化酶，脱氧核糖核酸聚合酶等 As5+：α-甘油磷酸脱氢酶，细胞色素氧化酶等，阻断肝细胞线粒体中的氧化磷酸化过程。 砷导致细胞凋亡 影响细胞凋亡基因的表达：p53、c-myc、bcl-2、bcl-x、bax、bad等 改变端粒酶的活性：导致细胞端粒水平变化，细胞易凋亡 细胞内信号转导异常：As进入细胞与游离巯基结合，激活胱天蛋白酶（caspase）家族成员，改变细胞内信号转导系统，诱发细胞凋亡。 砷的致癌机制 DNA损伤：砷中毒患者皮肤中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶基因(MGMT)、辐射损伤修复基因(XRCC1)、错配修复基因(hMSH2)、PTCH基因 基因表达异常：人胚胎皮肤细胞(HES)暴露于亚砷酸钠(NaAsO2)，65个基因表达上调，60个基因表达下调，涉及原癌基因、抑癌基因、细胞凋亡基因、DNA合成修复基因 DNA甲基化反应：砷中毒患者外周血中具抑癌作用的p16基因高度甲基化，导致砷性肿瘤p16基因失活 氧化应激与活性氧(ROS)的产生：二甲基什奇替和二甲基亚砷酸可与O2分子反应，生成ROS，引起氧化应激并导致DNA损伤，启动砷的致癌作用 砷的慢性中毒症状 皮肤损害(例如着色过度、角化过度、脱皮和毛发脱落) 周围神经病变 周围血管疾病 致癌：皮肤癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴肉瘤、血管肉瘤、口腔癌、骨癌、腹膜及生殖系统肿瘤 多脏器损害：肝脏、神经系统、肾脏、血液系统、生殖系统、心血管系统 致畸：可殃及子二代 砷的皮肤损伤 皮肤损伤是最主要的,也是慢性砷中毒的特异性体征，饮用高砷水5年内即可出现相关症状。 皮肤包含了多种结合了As3+ 的巯基而高度角质化,局部储存砷,这也可能是皮肤对砷的毒性作用敏感的原因 色素沉着与色素缺失：同时出现在躯干部位，以腹部（花肚皮）、背部为主 皮肤过度角化、皲裂：以手掌、脚跖部为主 砷引起的周围神经病变 早期表现 末梢神经炎：四肢对称性、向心性感觉障碍，痛觉温觉减退，麻木，蚁走感；四肢肌肉疼痛，收缩无力，甚至抬举、行走困难。 砷引起的周围血管疾病 砷化物是一种毛细血管毒物，作用于血管壁，使之麻痹、通透性增加；损伤小动脉内膜，使之变性、坏死、管腔狭窄、血栓形成。 多发生于下肢远端脚趾部位。 表现：脚背、脚趾发冷，颜色