苦参碱的研究精要.pptxVIP

制作人：孙朋 苦参碱合成路线及其发展概况 苦参碱的介绍 苦参碱(matrine)的分子式为C15H24N2O，分子量为248.36。苦参碱的分子具有4个手性碳原子和2个手性氮原子，手性碳的绝对构型为5S,6S,7R,11R型，1位N为S构16位N的构型不确定，结构式如图1-1所示。 图1-1苦参碱、氧化苦参碱和苦参酸的结构Fig.1-1Structureofmatrine,oxymatrineandmatrinicacid 主要内容 1 苦参碱概述 ………………………………………………………………………… 苦参碱衍生物的合成研究 ………………………………………………………………………… 苦参碱的药理作用概况 ………………………………………………………………………… 2 3 苦参碱的改造方法 成盐改造 常见的几种方法 衍生物的合成 结构改造 配位改造 内酰胺水解改造 基本结构和主要性质 苦参碱 分子化学式为:C15H24N2O 分子量：248.37 溶解性：溶于水，苯，氯仿，乙醚和二氧化碳，难溶于石油醚。 熔点：77 ℃ 沸点：396.7 °C at 760 mmHg 闪点： 172.7 °C 水溶性：3.3 g/L (20℃) 蒸汽压：0.000124mmHg at 25°C 合成研究 2.1苦参碱14位的结构改造 苦参碱14位C上的H由于受15位羰基吸电子的影响，比较活泼，因此是苦参碱结构改造和修饰的首选位点 ，活性研究表明，这些化合物抗癌活性大部分均优于苦参碱，呈现出较好的抗癌活性。 何雄等用苦参碱与取代芳甲醛经过 Claisen-Schimidt缩合反应得到了相应的取代苯基次甲基苦参碱衍生物，合成路线如图1-2所示。尤叶君等还合成了3个14位取代的芳甲酰类 苦参碱，合成路线如图1-2所示。 苦参碱14位的结构改造 苦参碱先与二异丙基氨基锂作用形成烯醇锂中间体，然后再与相应的溴代烷烃和溴甲芳烃反应，共计合成了28个14-烷基和14-苯甲基苦参碱衍生物，其中饱 和脂肪族取代的苦参碱衍生物抗癌活性较之苦参碱差别不大，芳香族取代的苦参碱衍生物的抗癌活性明显优于苦参碱，反应路线如图1-3所示。 苦参碱14位的结构改造 利用药物拼合原理分别在苯环的邻位和对位通过乙氧基与取代的苯氧类化合物相连,合成了水杨酸甲酯类的苦参碱衍生物，共计19个。活性研究表明，其中 的水杨醛系列苦参碱衍生物具有明显的抗炎活性，可能是相应的水杨醛系列化合物在体内经代谢转化成水杨酸类化合物，从而增强了抗炎活性，反应路线如图1-4 所示。 合成路线 图1-4水杨酸甲酯类14-苯次甲基苦参碱衍生物的合成路线Fig.1-4Thesyntheticrouteofbenzenylandbenzoylmatrinederivativeslinkingupmethylsalicylates 苦参碱14位的结构改造 以苦参碱为原料，在14位上分别与茴香醛、藜芦醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和2,3,4-三甲氧基苯甲醛，在氢化钠的催化下经过Claisen- Schimidt缩合反应，制备了4个芳香基苦参碱衍生物。活性研究表明，对人结肠癌细胞株HT-29和人胰腺癌细胞株PANC-1的增殖抑制活性均优于 苦参碱，反应路线如图1-5所示 苦参碱的15位改造 2.2苦参碱的15位改造 将地塞米松分别经过高碘酸氧化、羧基活化、酰胺化反应后，再与苦参碱的羰基反应相连，经过四步反应制备了苦参碱与地塞米松的拼合物，但活性未见报道，合成路线如图1-6所示。 苦参碱的15位改造 苦参碱在劳森试剂的作用下，15位的羰基氧被硫置换，生成15-硫代苦参碱，该化合物对人前列腺癌Pc-3细胞的抑制活性优于苦参碱，反应路线如图1-7所示。  苦参碱的15位羰基在氢化铝锂的作用下被还原为亚甲基，生成苦参次碱，其抗癌活性优于苦参碱，反应路线如图1-8所示。 苦参碱内酰胺水解改造 苦参碱的结构中含有一个内酰胺键，水解后可以得到苦参酸，产生了一个仲胺和一个羧基，为进一步修饰苦参碱提供了反应位点。水解后虽然打破了苦参碱特 有的刚性结构，但是仍然保持了一定程度的活性，这打破了传统的改造方式，为进一步修饰苦参碱拓宽了空间，为制备具有更高活性的化合物提供了可能。1958 年KYOSUKE等将苦参碱在氢氧化钾中水解得到苦参酸钾盐；苦参碱经过氢化铝锂或催化氢化还原得到苦参次碱，然后分别对二者进行甲基化反应，制备了两种 苦参碱衍生物的季铵盐，但活性未见报道，合成路线如图1-9所示。 2.3苦参碱内酰胺水解改造 内酰胺水解改造路线 药物的含量测定方法 NO供体型苦参碱衍生物 对苦参碱进行NO供体改造。苦参碱在碱性条件下开环形成苦参酸，然后用苄基对16位N进行苄基保护，然后再水解，得到N-苄基苦参酸，最后