抗恶性肿瘤药的临床应用分析.ppt

　　　 教学要求 一、目的要求 掌握抗肿瘤药物的作用、应用特点及合理应用 了解化疗敏感性与肿瘤生长比率的关系 二、主要内容 1、抗恶性肿瘤药的分类（重点） 2、抗恶性肿瘤药的作用与应用特点、药动学特征、不良反应及联合用药的原则（难点） 概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界死于恶性肿瘤的患者达数百万之多，约占总死亡人数的四分之一 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一 概述 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果 与肿瘤发病相关的因素可分为外源性与内源性两大类 外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等 概述 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法 恶性肿瘤细胞的特点 增殖失控 侵略和转移 肿瘤：三种细胞 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） 增殖细胞群 生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群 生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感，一般早期肿瘤GF值大 大部分药物是抗增殖药物，影响快速分裂的正常细胞，有选择性低、毒性较大、易耐药、免疫抑制等缺点 抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类 周期非特异性药物 （cell cycle non-specific drugs） 周期特异性药物 （cell cycle specific drugs） 周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞 剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加 周期特异性药物（cell cycle specific drugs） 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用 剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加 常用抗肿瘤药的作用与应用特点（I） 干扰核酸代谢的药物：S期 抗叶酸类：甲氨喋呤 抗嘌呤类：6-MP 抗嘧啶类：5-FU 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 脱氧核糖核苷酸多聚酶抑制剂：阿糖胞苷 甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） 体内过程 本品口服时，小剂量(0.1mg/kg)吸收较好，大剂量(10mg/kg)吸收较不完全，食物可影响其吸收 MTX不易通过血-脑脊液屏障，治疗脑部肿瘤时，需鞘内注射 本品主要在肾脏清除 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性 甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） 药理作用 又名氨甲蝶呤（amethopterin），化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，最终抑制DNA 的合成 主要作用于细胞增殖周期中的DNA合成期(S期)，故对增殖比率较高的肿瘤（如白血病）作用较强 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性 甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） 临床应用 急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药 绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日×5日，口服或肌注 骨肉瘤、软组织肉瘤、头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h×3日，加用醛氢叶酸（救援疗法） 其他：鞘内注射 甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） 不良反应 消化道症状 骨髓抑制 肝、肾功能损害 生殖功能减退（少数） 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见） 是2004年2月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的多靶点叶酸拮抗剂 在经典的抗代谢类药物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基础上研制的新一代抗代谢药 随着剂量的增加，曲线下面积(AUC)和血