苄位烯丙位卤取代.pptVIP

第一章 卤化反应 1.不饱和烃的卤加成反应 2.烃类的取代反应 3.羰基化合物的卤取代反应 4.醇、酚和醚的卤置换反应 5.羧酸的卤置换反应 6.其他官能团化合物的卤置换反应 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应 反应的目的：制备烯丙基或苄基中间体，向药物分子中引入烯丙基或苄基。 反应条件： 在较高温度或存在自由基引发剂（如光照、过氧化物、偶氮二异丁腈等）的条件下， 卤化剂：N-卤代酰胺(NBS,NCS)(选择性最好）、次卤酸酯(ROX)、卤素、硫酰卤（SO2X2)、次氯酸酐（Cl2O)（强卤化剂）。 惰性溶剂如CCl4。 反应机理：自由基的取代历程 影响因素 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应——影响因素 结构的影响： 当烯丙位或苄位上碳原子有推电子基团时，有助于提高了碳自由基的稳定性，反应易进行。 （例子） 当烯丙位或苄位上碳原子有吸电子基团时，降低了碳自由基的稳定性，反应难易进行。（例子）。 例1：推电子基有利于反应进行 例2：吸电子基不有利于反应进行 例3：吸电子基不有利于反应进行 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应——影响因素 反应条件的影响 卤化剂的选择（卤代酰胺中以NBS和NCS最好，选择性高、副反应少；NBA和NBP因易和双键发生加成反应，很少采用） 溶剂的选择：一般采用惰性非机性溶剂如CCl4 、CHCl3、PhH 、石油醚。选用的原则为有利于提高反应速度和转化率、易于分离。如NBS和NCS溶于四氯化碳，反应容易进行，而NBS 和NCS的生成物丁二酰亚胺不溶，通过过滤易除去。 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应——影响因素 反应条件的影响 催化剂及杂质 因为许多催化剂（如金属卤化物）对烯烃的加成卤化或芳环上的亲电卤化有利，所以金属卤化物存在对自由基反应不利。因此，该类反应不能用普通钢设备，需要用衬玻璃、搪瓷或石墨反应器，而且，原料中也不能含杂质铁。其它杂质，如氧气，水分也不利于自由基反应，所以，要用干燥的、不含氧的卤化试剂，并在有机溶剂中进行。 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应——影响因素 反应条件的影响 引发条件：光照、较高温度或引发剂引发 光照以紫外光（10～400nm）最有利，因为紫外光的能量较高，有利于引发自由基。单波长小于300nm时紫外光不能透过普通玻璃。生产中，常采用富于紫外光的日光灯光源来照射。 如果是高温引发，具体的反应温度根据反应活性而定。提高温度有利于卤化试剂均裂成自由基。如自由基型的氯化在100℃以上。液相氯化在100～150 ℃之间，气相氯化多在250 ℃以上。 好例子 7-去氢胆甾乙酸酯的合成研究 万方数据库 上溴（立体选择性和区域选择性）、脱溴， 厦门金达威集团股份有限公司 维生素D3 维生素D3，又名胆骨化醇。维生素D3具有促进肠道钙吸收、调节钙与磷的代谢、诱导骨质钙磷沉着的生理功能，可促进骨骼生长、防止佝偻病。 目前已知的维生素D至少有10种，但最重要的是维生素D2（麦角骨化醇）和维生素D3 （胆钙化醛）。 以胆固醇为原料合成。 该工艺存在的问题 * 第一步：链的引发 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应机理 第二步：碳自由基的生成 碳自由基：其稳定性决定了反应的难易与区域选择性 卤代丁二酰亚胺如NBS or NCS 丁二酰亚胺自由基，也称琥珀酰亚胺自由基 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应机理 第三步：生成烯丙位取代产物 第四步：反应的终止 ?位亚甲基比?位甲基容易取代 过氧化苯甲酸酐 邻二甲苯上的单溴代反应容易进行 对二甲苯上的双溴代反应的反应条件比上面更苛刻，因为在卤素原子位吸电子取代基团 再看一例 对于对硝基甲苯 ，则需用强卤化剂Cl2O（次卤酸酐）来进行反应，这时因为硝基的强吸电子性影响到对位碳自由基的稳定性。 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应——影响因素 反应条件的影响 引发条件 常用的自由基引发剂有： 一、过氧化物如过氧化本甲酰（Bz2O2），二、叔丁基过氧化物如叔丁基过氧酸t-BuOOH； 二、对称的偶氮化合物如偶氮二异丁腈AIBN.用量5％－10％ 注：查找化合物结构的网站： 胆固醇，又名胆甾醇 胆甾乙酸酯 7-去氢胆甾乙酸酯 7-溴胆甾乙酸酯 7-去氢胆甾醇 或脱溴剂 合成维生素D3的中间体 ?????????????????????????? 胆甾乙酸酯 胆甾乙酸酯 胆甾乙酸酯