有机阴离子转动体技术方案.ppt

转运体的遗传药理学 张 伟 药物反应的个体差异 MRP2与Dubin-Johnson综合征 * 药物代谢动力学 药物效应动力学 药物效应和毒性个体差异 基因多态性 药物靶点 药物转运体 药物代谢酶 OATP -2B1 MDR1 OAT3 OAT2 OAT1 OCT2 MRP3 OATP -1A2 OCT4 MRP2 MRP4 MDR1 BCRP MRP2 CYPs MRP1 MRP3 OATP2B1 OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1 OCT1 OAT2 MRP1 CYPs MDR1 MRP3 MRP -4/5 MDR3 BCRP BSEP MDR3 组织分布 细胞内浓度 肝脏摄入 小肠吸收 胆汁分泌 肾脏排泌 循环系统 药物 肝脏细胞 小肠细胞 肾小管细胞 药物转运体在药物跨膜转运中的作用 Drug transporter Absorption Distribution Metabolism Excretion 根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运体和外排转运体： 摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）。 外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及肝脏胆盐外排泵（BSEP）等。 转运体分类 OCT1/SLC22A1 OCT2/SLC22A2 Organic cation transporter family OAT1/SLC22A6 OAT2/SLC22A7 OAT3/SLC22A8 Organic anion transporter family OATP1A2 [OATP-A]/SLCO1A2 OATP1B1 [OATP-C]/SLCO1B1 OATP1B3 [OATP8]/SLCO1B3 OATP2B1 [OATP-B]/SLCO2B1 Organic anion-transporting polypeptide family P-glycoprotein [P-gp]/multi-drug resistance 1 [MDR1/ABCB1], Multi-drug resistance-associated protein 2 [MRP2/ABCC2] Breast cancer-resistance protein [BCRP/ ABCG2] ABC transporters Name (gene nomenclature) Class 一、 ABCB1 ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。 ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转运至胞外。 ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。 ABCB1的两种功能： 一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内； 二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。 MDR1 3435CT affects mRNA stability Pharmacogenetics and Genomics 2005, 15:693–704 ABCB1 3435位多态性对药物转运功能的影响 MDR1 2677GT/A突变携带者治疗卵巢癌效果更好 Clin Cancer Res. 2006 Feb;12(3):854-9. 二、 ABCC2 ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多种有机阴离子转运体（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）； 主要分布于肝细胞的管腔（顶）膜和肾近端小管细胞的管腔膜侧，少部分位于肠道，胆囊上皮细胞，胚胎以及血脑屏障的内皮细胞等极性细胞的顶膜。ABCC2在肠道中的表达以在十二指肠最高，从十二指肠到结肠，逐渐降低。 ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的