《从毒理学角度辨析降焦减害研究》.docx

从毒理学角度辨析“降焦减害”研究 郑玉新 1 两个基本观点 局限的卷烟危害指数（ZTRI）被超范围使用、甚至滥用。 初级的、常规的致死急性毒性指标（并且被人群研究结果否定的证据），不能得出中药卷烟的对人健康危害减低的结论。 2 概 要 毒理学安全评价的基本概念和原则 卷烟危害性指数（ZTRI）应用的中毒理学问题 中药卷烟的毒理学安全性评价 3 几个基本概念 降焦减害：包括“降焦”与“减害”两个概念的组合。 “降焦”：降低焦油的量。 “减害”：减少对人体健康的危害。 “降焦减害”组合：降低焦油的量，减少对健康的危害 毒理学研究外源因素（化学、物理、生物因素）对生物系统的有害作用的应用学科。研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率，为毒性作用进行定性和确定安全限值和采取防治措施提供科学依据。 4 毒理学研究方法和应用范围 体外研究： 用于外来化合物对机体各种损害作用的初步筛检、作用机理和代谢转化过程的深入研究 动物实验研究 急性毒性试验验　作为急性毒性分级指标（高毒、剧毒），为亚急性和慢性毒性试验的观察指标及剂量分组提供参考 亚慢性毒性试验：探讨亚慢性毒性的阈剂量或阈浓度，为慢性试验寻找接触剂量及观察指标。 慢性毒性试验：探讨无毒性反应剂量和临床主要检测指标，为制定人用安全剂量提供参考资料。 特殊毒性试验：如致畸、致癌试验、免疫毒性、遗传毒性及神经毒性试验 人体研究（提供高级的危害和安全性评价证据） 病例报告 病例对照研究 队列研究 5 毒理学评价基本程序 第一阶段（急性经口、呼吸道、皮肤、刺激试验） 急性毒性试验 主要是测定LD50和LC50，对受试物的急性致死毒性进行分级（剧毒、高毒），为进一步实验的剂量设计的选择提供依据。 第二阶段（包括蓄积试验和致突变试验） 蓄积试验：评价蓄积性 致突变试验 包括原核细胞基因突变试验、真核细胞染色体畸变实验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，几个试验需联合使用，以观察不同的遗传学终点，提高筛选的准确度。 .第三阶段（亚慢性试验、生殖发育毒性试验、代谢试验） 亚慢性毒性试验 长期接触的毒性效应强度、性质和靶器官，初步估计NOAEL和LOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供依据。 生殖与发育毒性试验 包括致畸试验和繁殖试验。 代谢试验 .第四阶段（包括慢性毒性试验和致癌试验）。 慢性毒性试验 确定外源化学物的毒作用的NOAEL和LOAEL，并综合上述试验结果对受试物的安全性做出评价并加以一定的安全系数，提出人体接触的ADI和MAC. 致癌试验 确定其对实验动物的致癌性。 6 各阶段毒理学评价之间的关系 7 由简单到复杂的逐渐深入的过程； 初级阶段以筛选为主，高阶段为确认性试验； 每个试验仅检测特定的毒理学特性； 低阶段的结果不能替代或者推测高阶段的结果。 高阶段试验对初级试验的结论具有否定力； 急性毒理学试验应用中的两个常见问题 1.为什么急性毒性试验指标不能直接用于评价对人的安全性？ 历史的教训不胜枚举，1960年代的反应停事件、2008年三聚氢胺事件，这些物质都是急性毒性试验测试判断为“低毒”的物质！因为急性毒理学试验观测的是死亡终点，与对人的慢性毒性存在巨大差距。 2.为什么筛选试验不能直接用于安全性评价？ 仅仅是筛选作用,需要进一步的试验确认。 8 卷烟危害性指数（ZTRI）应用的中毒理学问题 9 卷烟危害性评价与控制体系建立及其应用 获奖情况：2010年度国家科学技术进步二等奖文摘：项目针对卷烟危害性评价及控制难题，以影响人体健康的卷烟烟气毒性成分和毒理学指标为研究对象，建立了包括卷烟烟气毒性成分与生物标志物分析方法的危害性识别体系和定量评价卷烟烟气对机体损伤程度的卷烟安全性毒理学评价体系。应用上述两体系对中国市场代表性卷烟产品进行了危害性识别和毒理学评价，建立了毒性成分与毒理学指标之间的量化数学模型，首次确立了7种卷烟危害性控制成分，设立了卷烟危害性定量控制指数及低危害卷烟产品的分级评价指标，构建了卷烟危害性控制方法体系。 10 卷烟危害性指数（ZTRI）研制过程中使用的毒理学观测终点指标与有害成分指标 毒理学观测终点指标 急性毒性 细胞体外毒性 Ames试验 微核试验 有害成分指标 一氧化碳 氢氰酸 NNK 氨 B(a)P 苯酚 巴豆醛 11 相关分析 卷烟危害性指数（ZTRI） 烟草科技，2009（2）5-15 卷烟危害性指数（ZTRI）研制过程中使用观测终点指标的毒理学意义 ZTRI使用的毒理学指标 急性毒性指标 细胞体外毒性 Ames试验 微核试验 毒理学意义 第一阶段，急性致死毒性； 体外毒性筛选 第二阶段：致突变性筛选 第二阶段，致癌筛选 公认的吸烟对健康的危害需要包括： 致癌性 ？ 心血管疾病