【综述】亚临床与无症状性甲状旁腺疾病：现有数据的启示教案分析.docxVIP

【综述】亚临床与无症状性甲状旁腺疾病：现有数据的启示 2014-06-14 16:35点击：936 HYPERLINK javascript:void(0); 发表评论 期刊：《 HYPERLINK /journal/detail/TLDE \t _blank 柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）》2014年第1期 原发性甲状旁腺功能亢进症（以下简称“原发性甲旁亢”）是一种因甲状旁腺自主分泌过多的甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）而导致具有高钙血症倾向的疾病，是临床上常见的内分泌性疾病，尤其多见于绝经后女性。虽然甲状旁腺切除术适用于具有临床症状的原发性甲旁亢患者，但大多数患者确诊时并无临床症状及典型并发症表现，如肾结石、骨质疏松症。共识指南中建议这些无症状患者更适合接受临床随访而非甲状旁腺切除术，但目前尚无长期的随机对照试验支持临床密切随访的安全性，且部分患者的病情随时间而进展。来自观察性研究的数据显示原发性甲旁亢患者的心血管疾病发病率和死亡率均升高，而通过检测患者的PTH浓度可预测上述风险，甚至在无症状性原发性甲旁亢患者中也是如此。甲状旁腺切除术能否改善无症状性原发性甲旁亢患者的心血管预后尚未得到证实，但有资料显示手术治疗可降低患者的骨折风险并可能改善其神经精神症状。还有研究表明，血钙正常的亚临床甲状旁腺功能亢进症（以下简称“亚临床甲旁亢”）和亚临床甲状旁腺功能减退症（以下简称“亚临床甲旁减”）进展为显性疾病的风险较低，但其远期风险尚不明确。在本综述中，我们将探讨无症状性甲状旁腺疾病的增幅，关注其疾病自然进程和潜在并发症的当前证据，其中重点关注原发性甲旁亢。 引言 甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）与1, 25-二羟基维生素D共同参与调节体内钙平衡，确保血浆钙离子浓度维持在较窄的范围内（1.1~1.3 mmol/L，或校正血清白蛋白后为2.2~2.6 mmol/L），以使神经传递、肌肉收缩和骨代谢等多个生理过程维持最佳状态[1]。甲状旁腺主细胞表面的钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）作为钙稳定元（calciostat），在钙离子浓度降低时诱导PTH的合成和分泌，并通过几种机制与PTH共同维持体内钙浓度的稳定（图）[2]。目前认为由甲状腺滤泡旁C细胞分泌的降钙素在钙代谢的调节过程中作用较小，其通过抑制破骨细胞来降低血钙浓度[1]。 表1总结了与PTH分泌和信号传导紊乱相关的一些疾病。原发性甲旁亢常以伴随PTH浓度升高的高钙血症为特征，尽管患者的PTH浓度可能仍维持在正常参考值范围的上半部分（即反常性正常），且血钙浓度也可能反常性正常[3,4]。单发性甲状旁腺腺瘤是原发性甲旁亢最常见的病因（约占85%），尽管其发病机制并未明确，但已有研究者在肿瘤组织中发现了几种低频率的体细胞突变[5]。多发性腺瘤、甲状旁腺增生症、甲状旁腺癌（非常罕见）也可引起原发性甲旁亢。相似的情况还见于服用噻嗪类利尿剂或锂剂以及三发性甲状旁腺功能亢进症，后者是指因继发性甲状旁腺功能亢进症（以下简称“继发性甲旁亢”）长期存在而导致的甲状旁腺自发性分泌PTH（几种可能的原因所致的PTH生理性增加，见专家注释1）。此外，还存在几种家族性或综合征形式的原发性甲旁亢，这些将在其他文章中详细论述[6]。 CaSR在家族性高血钙性低尿钙患者中（作为原发性甲旁亢的主要鉴别诊断之一）的作用明显，此类患者的CASR基因发生失活性杂合突变，导致PTH分泌的反应起点水平改变。这种改变引起轻度高钙血症（~2.75 mmol/L）以及PTH浓度反常性正常或轻度升高，及相应的低尿钙症（尿钙/[8]。 我们很难解释接受钙剂与维生素D类似物联合治疗的患者的尿钙排泄情况。通常，常染色体显性遗传的低血钙性高尿钙患者的尿钙排泄量仍较甲状旁腺功能减退症（以下简称“甲旁减”）患者多，尽管甲旁减患者PTH浓度降低可使肾小管的钙重吸收作用消失。与无甲状旁腺疾病的人群相比，甲旁减患者（尤其是在接受钙剂与维生素D替代治疗时）的尿钙排泄量增多使其更易出现高尿钙症，尽管其尿钙排泄量也可能出现反常性正常或降低[9]。假性甲状旁腺功能减退症患者的尿钙排泄量常维持在较低水平，因为尽管近端小管对PTH产生抵抗，但远端肾小管的保钙作用在高浓度的PTH作用下仍可维持[9]。 自上世纪70年代以来，随着自动化多通道分析仪被逐渐引入并运用于临床生化检测，以及新近对维生素D的常规检测[10]，越来越多的患者在无临床症状阶段即被诊断出存在钙代谢紊乱[11]，包括CASR基因突变的患者、轻度无症状性甲旁减患者以及既往未诊断的维生素D缺乏症患者。轻度或无症状性原发性甲旁亢可能最为常见，疾病的严重程度和并发症类型在过去30~40年中均发