膦酸及相关肽化合物的设计合成.pdfVIP

中 文 摘 要 膦酸化合物和某些肽类化合物均有较好的抑制骨吸收活性，本论 文重点考察了它们的化学合成方法，并基于这两类化合物的特点，．设计 合成了膦酸缀合肽化合物，其中包括在没有成熟的文献先例情况下，对 固相mbllzov及Mannich型反应进行的初步摸索。(主要内容如下： (～)、摸索了两种双膦酸及六种苄膦酸化合物的合成方法，最终选择 以。一氮基酸及芳环氨基酸为原料，利用熔融法合成2个双膦酸化合物 (1，2)，选择以各种取代芳香醛为原料，利用Mannich型反应及环丁 砜法合成14个苄膦酸(酯)化合物(1433，4，5，6，9)。 (二)、基于Boc化学利用液相肽制备方式合成了5个短肽化合物 (27，29，3597，41)，并利用固相肽合成中的逐步接肽法合成了3个短肽 中间体。 (27) Tbs—lie-Trp—OH o—cllloro acctyl phenoxyAle—T印-OCH3(29) o—cllloro amino acetyl—Phe一2-0·metlloxyl phenoxy phenyl)一Bpropiomc acid (35) ‘ (37) ． Boc·Phe·Asp(OCH3)2 T0s-Phe-Tyr·OH(41) (三)、A利用EDC法和混合酸酐法直接将膦酸(酯)化合物的胺基 与肽类化合物的羧基缩合，得到2个膦酸缀合肽化合物(42．43)。 瑚 H 。。@。 必N OC2H5)2 船 》 名 罴删 6JN -H 甲苫铊Z n) 帅H3饿CO季丁裟删3+45 … C以交联度为1％的聚苯乙烯树脂(Bio．beads)为原料，制备 resin)，接肽后在其氨基末端 了对碱敏感的溴乙酰基树脂(Bromoacetyl 以亚膦酸二乙酯为磷酰化试剂进行固相Arbuzov反应，最后再利用氨气 一甲醇将缀合肽从树脂上游离出(51)。 D以氨基树脂为原料制得氨解敏感的BNR载体，接肽后在其氨 基末端以四丁基碘铵为催化剂进行固相Arbuzov反应，最后再利用氨气 一甲醇将缀合肽从树脂上游离出(52)。 E同样以氨基树脂为原料制得氨解敏感的BNR载体，再接肽， 然后在其氨基末端接上碳链较长的Boc-NH．(CH，)rCOOBt，减小树脂载 体的位阻效应，脱保护后在其氨基末端进行固相Mannich型反应，最后 再利用氨气一甲醇为裂解试剂获得游离缀合肽产物(53)。 、 7 cH，c：。)20P-CH2——《{!：≥卜c。一ku—T，r—NH： 5l t№。御删z≮c…e哪邮酬Hz N20 52 岫心蒜等≯孙…z 53 本论文共设计合成了53个化合物，其中目标化合物有27个，另 外26个化合物为中间体。针对游离膦酸化合物的水溶性特点，在与小 肽缀合时只能选择可以用于水溶性介质的EDC为缩合剂，当以脂溶性 的膦酸酯化合物与小肽缀合时可以选用其它种类的缩合剂。本论文还对 于固相Arbuzov反应及固相Man