双环醇控释制剂临床前药代动力学研究和肠道P-糖蛋白对双环醇吸收的影响.pdfVIP

THESIS0F MASTER Chinese ofMedical UnionMedical Academy Sciences＆PekingCollege 摘要 目的：双环醇是中国医学科学院药物研究所研制的具有独立自主知识 产权的国家I类抗肝炎新药。前期研究表明，双环醇水溶性差、生物 利用度较低、动物和志愿者口服药物后均表现出显著的个体差异。此 外，该药半衰期较短，需多次服药，给患者治疗造成一定不便。因此， 研制开发双环醇控释制剂以提高生物利用度，减少服药次数十分必 要。本文对双环醇的新剂型．控释制剂进行了临床前体内药代动力学 评价。 cassette P．糖蛋白属于ABC(ATP—bindingtransporter)转运蛋白 超家族，体内分布广泛，在肠道中分布较高。其主要功能是依赖ATP 提供能量，将细胞内有毒物质(包括药物)转运至细胞外，对多种药 物的吸收起阻碍作用。通常属于P．糖蛋白底物的药物生物利用度均较 低。本文初步应用不同在体和离体模型探讨肠道P一糖蛋白对双环醇口 服吸收的影响。 方法：双环醇普通制剂(对照组)和控释制剂(实验组)，应用交叉 给药和自身对照法，分别进行Beagle犬和志愿者体内药代动力学研 究。犬实验中双环醇普通制剂和控释制剂的剂量均为25mg／kg。志愿 者口服普通制剂和控释制剂的剂量均为lOOmg／人。双环醇血药浓度 应用ttPLC．uv法检测。药代动力学参数应用3P97软件进行拟合计 算。 建立大鼠小肠在体循环灌注的吸收模型观察P．糖蛋白对双环醇 肠道吸收的影响；建立大鼠离体小肠肠小囊的分泌模型，观察P．糖蛋 ．，． OFMASTER THESIS ofMedical Union ChineseAcademy Medical Sciences＆PekingCollege 白对双环醇肠道吸收过程中分泌的影响。应用P．糖蛋白高表达的 Caco一2细胞株，观察P．糖蛋白抑制剂环孢素A、维拉帕米对Caco．2 细胞株摄入双环醇的影响。 结果：在犬交叉实验中，双环醇普通片单次口服给药后 460．89、0．0452和0．21 1。控释制剂单次相同剂量口服给药后， 略低于普通制剂(84％)。在志愿者实验中，普通片单次口服给药后 223．75、0．612和1．863。控释制剂单次相同剂量口服给药后， 普通制剂的6．87和4．94倍。AUC明显增加，是普通制剂的2．57倍， C。。低于普通制剂(67．6％)。 在大鼠在体循环灌注模型上，P．糖蛋白抑制剂和维拉帕米可明显 促进双环醇的吸收(CsA增加74％，维拉帕米增加50％)。在大鼠离 体小肠肠小囊模型中，CsA显著抑制双环醇分泌，使双环醇的分泌下 降约91％，而维拉帕米的抑制作用(下降29％)弱于CsA。上述P． 糖蛋白抑制剂对Caco．2细胞株摄入高浓度双环醇有明显促进作用(分 别增加31．1％和103％)，CsA的作用强于维拉帕米。 ．1． THESISOFMASTER Chinese ofMedical UnionMedical Academy Sciences＆PekingCollege 结论：双环醇普通制剂和控释制剂在Beagle犬以及健康志愿者体内 的药物动力学研究提示，与普通片相比，双环醇控释片具有明显的控 释效果，且生物利用度明显增加。实现了即延缓药物释放、又提高生 物利用度的双重目的。 双环醇为P．糖蛋白的底物。P一糖蛋白可降低双环醇的肠道吸收， 促进其分泌。P．糖