RGD肽结构改造.pdf

中国协和医科太学 中国正学科学院焉曲研屯所 _硬士语文 中文搐姜 中文摘要 玻连蛋白受体(Vitronectinreceptor)即整合蛋白a。B3通过参加细胞粘附作用 能促进肿瘤组织的转移。研究发现整合蛋白a。B3能特异识别RGD序列，因此 含有RGD序列的活性小分子片段及其模拟物能阻断整合蛋白a。B3的粘附作用 而抑制肿瘤组织的转移。 本论文设计的目的是合成三种改造类型的RGD模拟物，其中有线型RGD 模拟物、含三氮嗪环的RGD模拟物及非经典环状RGD模拟物，以寻求具有较 好的抗肿瘤转移活性的化合物，主要包括如下内容： 一线型RGD模拟物： 此类模拟物是以Ida(亚氨基二乙酸)取代D(Asp)作为酸基，以噻唑啉和嗯唑 啉碱性杂环衍生物作为碱基替代R(Ar曲。首先采用液相最大保护方式以混合酸 厂c02CH2COC6Hs 厂c02cH2COCeH5 HCI HCI NH2(CH2)3CON NH2(CH2)5CON L口3NHSHc02CH2COC6H5LcoNHC．HC02CH2COCeH5 ll 6H2c。H5 12 6H2C6H。 酐法合成了片段(“)和(12)，然后(11)和(12)分别与噻唑啉环和嗯唑啉环衍生物采 用混合酸酐法连接，得到的产物依次脱除羧基Pac酯保护基和氨基Boc保护基得 链洲删凼∞出一 d≈S删邺嘞p一芝。 O 叽够。心。鼯掣出∞g一 中国协辛_匠斜上学 中国区学科学院焉抽竹宽所 硕士论文 IP文捕姜 Cl 一宁 强cH2)sco吨H—‘＼C02H 洲 ∞ ?吗 、LcO．H ～鸵 盎 矾po≯毗垆。L—or?GU吗。—2” 47 矾峰w。篁N。 二、含三氮嗪环的RGD模拟物 将三氮嗪结构作为碱性头的一部分引入到目标结构中，还可通过改变三氮嗪 环上的取代结构类型来增加目标模拟物的化学多样性。合成策略如下：将氰尿酰 @ 。掣3 Ⅵ～ 一 cI八八 cI八办…吼坍。Q 岱是 63 Cl CI ⑤ N／，≮N 丑、) ／、。火妒L＼ I I L。肾c。：一 OI焱 o、／ 67 65 三、非经典环状RGD模拟物 本论文利用固相特有的“假稀释效应’’首次设计合成了结构新颖的主链非经 典环化型和N末端部分环化型等几类包含RGD序列的非经典环肽。其中主链环 化型是利用