右旋糖酐原料药生产工艺技术报告.pptVIP

4.问题及讨论 4-1.如何保证右旋糖酐40产率提高？ 4-2.目前右旋糖酐70、右旋糖酐20是右旋糖酐40的伴随物，如何减少产量？ 4-3.用右旋糖酐酶定向合成右旋糖酐40的产业化尝试？ 4-4.对引起过敏休克因素消除办法？ 4-5.副产品回收利用及三废处理办法？ 4-6.膜过滤分离不同规格右旋糖酐的产业化可行性探讨。 end 右旋糖酐40原料药生产工艺 西安万隆制药股份有限公司 王震 2014-7-6 目录 一.产品基本信息 二.右旋糖酐性质 三.右旋糖酐应用 四.相关产品信息 五.右旋糖酐生产工艺简介 六.微生物发酵工艺 七.质量标准 八.问题及讨论 一.产品基本信息 【中文名】右旋糖酐40 【中文别】葡聚糖 【英文别名】Mucrose; Glucose polymer 【INN名】Dextran 【结构式】 【分子式】[C6H10O5]n 【分子量】32000~42000 【CAS.NO】9004-54-0 右旋糖酐又名聚葡糖，是一种完全由α-D-吡喃葡萄糖单体构成的同型胞外多糖，主要由α (1,6)糖苷键首尾脱水缩合连接而成，同时还含有不同比例的α (1,2)、α (1,3)、α (1,4)糖苷键连接而成的分支机构，是世界上第一个工业化的微生物多糖，是国内外公认的血浆代用品。 一般用于临床的右酐含α (1,6)链约95%： α（1,6)链高，体内降解慢，扩血容持久，但当α (1,6)链接近100%时，其溶解度很差，不适合配成制剂，从免疫学方面研究表明， α (1,6)链约95%时临床副反应较低。 一.产品基本信息 右旋糖酐是蔗糖经发酵后生成的一种高分子葡萄糖聚合物。由于聚合的葡萄糖分子数目不同，而产生不同分子量的产品。有高分子右旋糖酐（平均分子量10万～20万）、中分子右旋糖酐（平均分子量6万～8万）、低分子右旋糖酐（平均分子量2万～4万）、小分子右旋糖酐（平均分子量1万～2万）。 临床上常用的有中分子右旋糖酐，主要用作血浆代用品，用于出血性休克、创伤性休克及烧伤性休克等。低、小分子右旋糖酐，能改善微循环，预防或消除血管内红细胞聚集和血栓形成等，亦有扩充血容量的作用，但作用较中分子右旋糖酐短暂；用于各种休克所致的微循环障碍、弥散性血管内凝血、心绞痛、急性心肌梗死及其他周围血管疾病等。 临床上应用最广泛的右旋糖酐有3种：右旋糖酐20，右旋糖酐40，右旋糖酐70。右旋糖酐40是公认的优良血浆代用品，具有增加血容量的作用，临床上主要用于治疗因失血、创伤引起的失血性休克。右旋糖酐20和右旋糖酐40具有改善人体血液微循环的作用，主要通过解除细胞聚集，减少血液粘度改善人体血液循环，同时也具有补充血容量作用。 二.右旋糖酐性质 ------白色无定形粉末状固体，无嗅，无味，易溶于水（分子量越小越易溶于水），不溶于甲醇、乙醇、乙醚、丙酮。比旋度[α]D = +1900 ～ +2010 (at 25? ℃)。 ----右旋糖酐在电性上呈中性，因此没有等电点和电泳图。在常温下或中性溶液中可稳定存在，遇强酸一起加热水解，在碱性溶液中其端基易被氧化，右酐溶液与氢氧化钠和硫酸铜溶液反应，生产浅蓝色沉淀，加热后变成棕色块状物。受高温时变色或分解，在100℃真空中加热可发生轻微的解聚。在150℃受热则会脱水变色，当受热到210℃，3~4小时内完全分解。 ----右旋糖酐原料分子量偏大及分子量分配不均会使制剂溶解产生较明显乳光，大分子比例过大会导致药液过滤困难。 ----右旋糖酐的化学结构与和发酵的温度浓度有关，当发酵液温度在18、23、 30℃时，其注射液中出现片状沉淀物的百分率分别为35%、14%、3%。当发酵液温度37℃时，其注射液中不会出现片状沉淀物。 ----当培养基中钙镁离子用量增加时，会使右酐含a(1,6)链的含量由95%降至82%。 ----当培养基中氮源成分、比例发生变化时，也会影响右旋糖酐结构中主链、次链的比例，造成注射剂过滤困难，乳光出现，澄明度差。 ----传统工艺用乙醇划分分子量，难于对右酐分子量分布范围进行严格控制，乙醇浓度高，右旋糖酐胶体沉聚速度过快，杂质被包裹于沉聚颗粒中，另外还会使蛋白变性，附着于沉聚颗粒表面，阻止其它杂质洗脱，最终形成较大颗粒乃至结块粘罐，原料粒度大，溶解性差，色泽发黄。如果乙醇浓度低，胶体沉降速度慢，水溶性杂质不易除去，原料粒度小。 三.右旋糖酐应用 1.医药工业：右旋糖酐40与血浆蛋白和球蛋白相近，胶体特性与血浆相近，对细胞结构和功能无不良影响，在体内水解成葡萄糖而有营养作用，所以右酐具有扩充血容量、改善微循环、利尿消肿等药理作用，同时 ①具有近似生理性胶体渗透压；②在一定时间内维持血浆容量；③对任何