第二章第一节口服药物的吸收.docVIP

第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收 膜转运是重要的生命现象之一，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的各种动态过程中，都与药物透过生物膜有关，全面系统地理解生物膜现象非常重要。本将重点讲述与药物动态相关联的细胞膜结构、药物透过细胞膜的转运机制等问题。 物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为膜转运membrane transport）。药物的吸收absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻黏膜和角膜等部位的上皮细胞膜中。胃肠道吸收包括胃、小肠、大肠，其中最为重要小肠吸收。药物透过胃肠道上皮细胞血分布到各组织器官发挥疗效。细胞膜结构与功能、胃肠道的结构与功能研究改善药物的吸收，提高药物的临床疗效设计和开发药物新制剂。 细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜构成细胞的外壁。细胞膜不仅防御外来物质任意进入细胞内，还可保证细胞内外各种各样的生化反应互不干扰及保证细胞内外化学物质的平衡。它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。体内药物的转运都要通过这种具有复杂分子结构与生理功能的生物膜。 (一)生物膜的结构与功能 构成细胞膜的成分主要是蛋白质和也有少量碳水化合物存在，通常是以糖蛋白和糖脂质的形式存在。所有的细胞膜具有共同的基本性质，例如，带有电荷的极性物质几乎都不可能透过细胞膜，只有非极性的化合物可以透过细胞膜。磷脂、糖脂质和胆固醇三种成分构成细胞膜，其功能是提高脂质分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。细胞膜的厚度在5 nm～8 nm，蛋白质占较大的比例，细胞膜的结构、形态和功能多种多样，取决于膜中物质分子的类型（蛋白质和糖脂质）和排列形式。 生物膜液态镶嵌模型fluid mosaic model），如图2-1所示。该模型以脂质双分子层为基本结构，磷脂质与结构蛋白相聚集、形成球形蛋白和脂质的二维排列的流体膜。流动的脂质双分子层构成细胞膜的连续主体，蛋白质分子以不同的方式和不同的深度嵌入磷脂双分子层中。该模型强调了膜的流动性和不对称性，即膜的结构不是静止的，而是动态的，膜结构中蛋白质的分布是不对称的。细胞膜上含有少量的糖类，主要是寡糖和多糖链，绝大多数存在于细胞膜的外表侧，它们以共价键的形式与膜内脂质或蛋白质结合，形成糖脂和糖蛋白。由于脂质能可逆地进行无序(液态)和有序(晶态)的相变过程，因此脂质的流动性是局部的，并不是整个脂质双分子层都在流动，膜结构的流动性、不对称性及半透性与物质转运、细胞分裂、细胞融合、细胞表面受体功能等有密切的关系。某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过由于膜的液体脂质结构特征，脂溶性药物容易透过，脂溶性很小的药物难以通过。镶嵌在膜内的蛋白质具有不同的结构和功能，能与药物可逆性结合，起到药物载体转运的作用。小分子水溶性药物可经含水小孔吸收。 药物等物质经细胞膜转运时，从其驱动力driving force）和转运机制上大致可分为被动转运passive transport）（被动扩散passive diffusion）、载体媒介转运carrier-mediated transport）和膜动转运membrane-mobile transport）。一般情况下，对于细胞膜的脂质双分子层结构，分子量的脂溶性物质易于透过细胞膜。但对于水溶性物质和分子物质则透过，这些物质欲透过细胞膜，必须借助于载体媒介转运和膜动转运方式才有可能透过细胞膜，如图2-所示。 从上述生物膜结构和性质可知，生物膜具有复杂分子结构和生理功能，药物的透膜转运方式呈多样性，见图2及表21。表2-1 药物膜转运机制及特点 转运机制 转运形式 载体 机体能量 膜变形 被动转运 单纯扩散 无（被动） 不需要 无 膜孔转运 无（被动） 不需要 无 载体媒介转运 促进扩散 有（主动） 不需要 无 主动转运 有（主动） 需要 无 膜动转运 胞饮转运 无（被动） 需要 有 吞噬作用 无（被动） 需要 有 被动转运 被动转运是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。在被动转运过程中，生物膜处于被动状态，对转运没有积极作用。被动转运的通透屏障是生物膜膜对该药的屏障作用药物透膜的运行方向和通量。生物膜为脂质双分子层，大部分药物，如多数弱有机弱酸（盐）或弱碱（盐），在体液下可部分解离非解离型其脂溶性较大，易通过生物膜药物透膜量的大小可用扩散通量diffusion flux）来表示。药物的渗透性ermeability）决定了药物的吸收能力。 1.单纯扩散 单纯扩散药物的透膜转运受膜两侧浓度差限制。非解离型的脂溶性药物可溶于液态脂质膜中，易透过生物膜，绝大