药物化学CJ-08 心血管药物2.pptVIP

* 作用的广泛性（心血管、免疫、神经系统） 第一个气体信使分子，对其它信使的发现具有重大启示作用 NO的重要性 –糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食… * 对成人为非必需氨基酸，但体内生成速度教慢，对婴幼儿为必需氨基酸，有一定解毒作用。 　　天然品大量存在于鱼精蛋白等中，一氧化氮（NO）造就Niteworks夜宁新 * NO donor drug首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。 * NO donor drug首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。 N0激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。 * 硝酸酯类连续使用易产生耐受性 -在体内被巯基还原成亚硝酸酯类产生作用 -硫醇含量下降使其不能转化为亚硝酸酯 同时给予硫化物还原剂可起保护作用 * 异山梨醇一口服渗透性脱水利尿药，作用机制类似于静注甘露醇和山梨醇。通过提高血浆渗透压，导致组织内(包括眼、脑、脑脊液等)水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低眼内压、颅内压和脑脊液容量及其压力。 * 用于治疗心绞痛已有百多年历史 早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 需吸入给药，副作用较大，现以已少用 一 ) 硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites * 一 ) 硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites * 硝酸甘油　 Nitroglycerin 属有机硝酸酯类 1，2，3-丙三醇三硝酸酯 （1,2,3-Propanetriol trinitrate） 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物 * 理化性质 带甜味的油状液体bp.145℃ 有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状 在中性和弱酸性条件下相对稳定 加热或强烈碰撞会爆炸 碱性下迅速水解为醇、烯或醛 * 鉴别反应 加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体 * 吸收与体内代谢 吸收快，起效快（舌下给药2min起效） 在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等 * 临床应用 经典的血管扩张药，主要用于心绞痛 吸收起效快 副作用 可能引起偏头痛 耐受性 * 耐受性 连续使硝酸酯类药物易产生耐受性。这里由于硝酸酯类药物在体内需被巯基还原成亚硝酸酯类化合物，才能产生扩血管作用。连续用药体内组织中的巯醇含量会下降，而产生耐受性。 硝酸酯类药物 亚硝酸酯类化合物 -SH [H] 解决方法： （1）直接使用亚硝基酯类化合物 （2）使用硫化物还原剂，如1，4-二巯基-2，3-丁二醇。 抗心绞痛药 * 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物 单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate 硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优 爆炸性，水解 常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解 体内部分分子水解产生异山梨醇 用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作 * 硝普钠 Sodium Nitroprusside 为络合物，易水解释放出NO分子 强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效 二 ) 其他类 * 抗心绞痛药小结 重点药物 –硝酸甘油 性质、作用 ??NO供体药物的作用机制 NO供体药分类及代表药 * * * * 慢性或充血性心力衰竭 正性肌力药加强心肌收缩性 血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂降低前、后负荷 研究开发的困难 –有多种疾病可造成心力衰竭 –病理过程尚未完全阐明 * * 2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿 用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛 15世纪使用洋地黄制剂治疗心衰 1785年 W. Withering正式报道 洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用 1814年F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用 19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等 由于提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心甙 20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动 20年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物 50年代发现其对细胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用 60年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制 * * 甘油醛是自然界中最简单的糖，属于