抗肿瘤药物说课.doc

抗肿瘤药物 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)，但在很大程度上仍是以化学治疗为主。 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。抗肿瘤药物的发展起源于四十年代，以氮芥治疗恶性淋巴瘤开始，经六十多年的发展，抗肿瘤药物治疗已经有了很大的进展，成为抗肿瘤治疗中非常重要的一环。通过联合化疗和综合化疗，可治愈病人或能够明显地延长病人的生命。由于对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点。抗肿瘤药物通常按其作用原理和来源分可分为烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分，抗肿瘤金属配合物等。 第一节 烷化剂 烷化剂又被称为生物烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，它能与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、胃肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。 按化学结构，目前临床使用的烷化剂药物可分为氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元卤醇类、亚硝基脲类等。 1、氮芥类 载体部分 烷化剂部分 氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，其结构可分为两部分：烷基化部分和载体部分。载体部分可以改善该类药物在体内的吸收、分布等动力学性质，提高其选择性和抗肿瘤活性。依据载体部分的化学结构，可将其分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和甾体氮芥。 （1）脂肪氮芥： 当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。由于烷基的供电作用，使脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使β-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。因此，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗瘤谱较广。但选择性比较差，毒性也比较大。脂肪氮芥的代表药物为盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）。 盐酸氮芥 （2）芳香氮芥： 考虑适当减少氮原子上的电子密度来降低氮芥的反应性，进而达到降低其毒性的目的，以芳香环取代氮芥结构的脂肪烃基，得到芳香氮芥。由于氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，不象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是失去氯原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好，即苯丁酸氮芥(Chlorambucil)。临床上用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、何杰金氏病，卵巢癌等。 苯丁酸氮芥 （3）氨基酸氮芥： 基于肿瘤组织在其生长过程中需大量的氨基酸，因此，将天然存在的氨基酸作为氮芥药物的载体，以期增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效。例如用苯丙氨酸为载体的美法仑(Melphalan)，该药物对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。将美法仑的氨基进行甲酰化得到氮甲(Formylmerphalan)，提高选择性并可降低毒性。虽然药用为消旋体，但研究表明左旋体有更强的活性，与其设计思想相符。 氮甲 *美法仑 化学名为（±）对-[双（β-氯乙基）氨基]苯丙氨酸： 本品为白色或类白色结晶性粉末，可溶于水。在不同介质中的比旋光度略有不同， [?]D 25 +7.5°(c = 1.33 ， 1.0N 盐酸)， [?] D 22 -31.5o(c = 0.67 ，甲醇)。mp. 182-183℃。 美法仑的化学结构包括氮芥和苯丙氨酸部分，其性质既有氮芥易在碱性水溶液中易水解的特点，亦有氨基酸与茚三酮的显色反应。且有氨基酸两性的性质。 本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。选择性较高，可口服活动脉灌注给药。