外源化学物的生物转运与转化讲述.pptVIP

依据化学物在机体内转运或转化的速率不同，分为-- 代谢解毒(metabolic detoxication)-外源化学物经生物转化毒性降低，易于排出体外的过程 二、生物转化的意义 代谢活化(metabolic activation) - 外源化学物经生物转化毒性增强，甚至可产生致畸、致突变和致癌效应的过程（如对硫磷、苯并(a)芘) 生理因素-年龄、性别、生理状况等 环境因素-苯巴比妥、多氯联苯可诱导 遗传因素-代谢酶基因的多态性 三、生物转化的影响因素 反应停/酞胺哌啶酮 (thalidomide) 海豹肢畸形 心血管、肾、肠畸形 Thalidomide致畸性的种属差异 ＋ 人 ＋ ＋ 兔 猴子 － － 大鼠 豚鼠 － 小鼠 致畸性 种属 遗传因素(代谢酶基因的多态性) —是不同种族和个体间对外源化学物毒性敏感性 差异的重要原因 CYP450基因超家族 微粒体环氧化物水化酶基因家族 N-酰基转移酶基因家族 谷胱甘肽S-转移酶基因超家族 尿苷二磷酸葡萄糖转移酶基因超家族 在人体内已发现16个基因家族和 29个亚家族 CYP1家族代谢底物多为多环芳烃类的平面分子化合物， 如含氮化合物、多氯联苯等 CYP2家族通常代谢具有极性的低、中分子量的化合物， CYP2C8 的底物分子量相对较大 CYP3家族是人体内外源性化学物代谢的主要酶 CYP450基因超家族 第三节 毒物代谢动力学 毒物代谢动力学（toxicokinetics）－研究机体对外源化学物的ADME过程以及靶器官中化学物数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。 毒物效应动力学（toxicodynamics）－研究在靶器官内化学物或其活性代谢产物与体内靶分子的作用，以及所引起的局部或整体的毒性效应。 毒代谢动力学（toxicokinetics） 药代动力学（ pharmacokinetics） ？ Different goals PK- ADME properties TK- safety assessment Different dose 毒代动力学模型 经典毒代动力学模型 Classical Toxicokinetics 生理毒代动力学模型 Physiological toxicokinetics 一、经典毒代动力学模型 速率类型 (type of rate) 一级速率过程 (first order rate process) 指毒物在机体内随时间变化速率与其浓度成正比。 特点:半衰期恒定(大多数毒物的体内过程属此类) 零级速率过程 (zero order rate process) 指毒物在机体内随时间变化速率过程与浓度无关。 特点:单位时间内消除毒物的量恒定(部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程属此类) 房室模型(compartment model) 一室模型(one-compartment model) 多室模型(multi- compartment model) 中央室(central compartment )—血供丰富的组织脏器 周边室(peripheral compartment)—血供少的组织脏器 室(Compartments)是指血液流速及与外源化学物亲和性相似的一批组织，不是真实的生理/解剖部位 * * ? 外源化学物的生物转运与转化 第二章 第二军医大学卫生毒理学教研室 郑怡文 Biotransportation biotransformation of xenobiotics 机体对化学物的处置 （disposition） 生物转运 生物转化 生物转运(biotransportation) －实质是外源化学物穿过生物膜的过程，化学结构和性质不发生改变 生物转化(biotransformation)－是外源化学物转化为新的衍生物的过程，化学结构和性质均发生了改变 Absorption Distribution Metabolism Excretion 研究ADME过程的意义 阐明单独/联合毒作用的机制 了解种属间差异，以利于资料安全外推 为其他毒理学研究的剂量设计提供依据 防治化学物中毒 第一节 生物转运 第二节 生物转化 第三节 毒物代谢动力学 生物转运的方式 吸收 分布 排泄 第一节 生物转运 非选择性转运 (non-selective transport) 一、生物转运的方式 选择性转运 (selective transport) 载体转运 (carrier-mediated transport) 滤过 (filtration) 简单扩散 (simple diffus